Иммунопоэз: созревание Т - и Вклеточных рецепторов.
Роль факторов микроокружения.
Механизмы положительной и
отрицательной селекции.
Основные субпопуляции
лимфоцитов.
Цикл 1 – иммунология.
Занятие № 3.

Центральные органы
иммунитета - красный
костный мозг и тимус.
В центральных органах
иммунитета происходит
первый,
антигеннезависимый этап
дифференцировки
лимфоцитов –
то есть «созревание»
уникальных
моноспецифичных
рецепторов.
В костном мозге происходит
образование и
дифференцировка всех
типов клеток крови на
основе
самоподдерживающейся
популяции стволовых
клеток,
дифференцировка Влимфоцитов.
Тимус является «школой
компетентности Тлимфоцитов», в
вилочковую железу
мигрируют пре – Т-клетки
из костного мозга.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА

Клетки становятся
иммунокомпетентными – то
есть способными различать
разные молекулы чужеродных
структур.
Эта способность заложена в
геноме лимфоцитов,
присутствия антигенов на
этом этапе не требуется.
В центральных органах
иммунитета формируется
способность клеток
реагировать в будущем (на
периферии) на «чужое» по
принципу: один лимфоцит –
один антиген.

Центральные органы иммунитета: тимус

тимус

ТИМУС
Дольчатая структура с эпителиальными клетками стромы и
соединительной тканью
Строма обеспечивает микроокружение для развития и селекции Т
клеток
Снаружи –кора, внутри –мозговой слой, внутри – тимоциты (Тлимфоциты, мигрировавшие из костного мозга)
тимоцит
Эпителиальная
кора
клетка коры
Дендритная
клетка
макрофаг
Мозговой
слой
Эпителиальн
ая клетка
мозгового
слоя

Клетки коры и мозгового вещества тимуса

Тимус - биологические часы: масса тимуса

новорожденные
1 – 5 лет
6 – 10 лет
11 – 15 лет
16 – 20 лет
21 – 25 лет
26 – 30 лет
31 – 35 лет
36 – 45 лет
46 – 55 лет
56 – 65 лет
66 – 90 лет
15.15 г
25.6 г
29.4 г
29.4 г
26.2 г
21.0 г
19.5 г
20.1 г
19.0 г
17.3 г
14.3 г
14.06 г

Тимус - биологические часы

Для пожилых характерно:
большое число клеток
памяти (встречи со многими
антигенами)
сниженное число наивных
Т-клеток (старение тимуса)
снижение не только числа
наивных Т-клеток, но и
разнообразия репертуара их
Т-клеточных рецепторов
снижение возможности
формирования адекватного
иммунного ответа на ранее
незнакомую инфекцию.

Созревание Т-лимфоцитов в тимусе: 1 этап

Структурная
часть тимуса
Кора
Клетки,
обеспечивающие
созревание Тлимфоцитов
Функции
Селекция
Клетки-няньки –
Синтез «гормонов» + селекция –
эпителиальные клетки тимуса –тимулин, уничтожаются
тимуса.
тимозины,
клетки, не
тимопоэтины,
В корковом слое
способные
обеспечивают
тимуса находится
связывать
ранние
этапы
большая часть
собственные МНС
дифференциров
тимоцитов (85-95%)
-антигены, на
ки Т лимфоцитов выходе –либо
CD4+клетки
(распознают МНС II
класса) либо CD8+
(МНС I)

Созревание Т-лимфоцитов в тимусе: 2 этап

Клетки,
Структур
обеспечивающие
ная часть
созревание Ттимуса
лимфоци
Функции
Селекция
тов
Мозговой Дендритные
слой
клетки,
макрофаги
Встречают CD4+ и
CD8+ клетки на
границе коркового и
мозгового слоя,
представляют им в
комплексе с МНС –
молекулами
аутоантигены
«-» селекция:
уничтожаются те
лимфоциты,
которые отвечают
на аутоантиген –
всего погибает
80-90% Т-клеток

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА: положительная и отрицательная селекция (отбор) клеток

В центральных органах
иммунитета происходят
процессы селекции клонов
лимфоцитов (Т-лимфоцитов
- в тимусе, В-лимфоцитов в костном мозге).
Биологический смысл
селекции, происходящей в
центральных органах
иммунитета – выход в
периферическую кровь
функционально зрелых и
неаутореактивных
лимфоцитов.
Селекция обеспечивается
поддержанием клонов,
распознающих пептиды
в составе «своих»
молекул главного
комплекса
гистосовместимости
(положительная
селекция), и
устранением
аутореактивных клонов
(отрицательная
селекция).

Интенсивность отбора тимоцитов

T клетки созревают в
тимусе,
но гораздо больше Тклеток погибает в
тимусе (не проходят ±
селекцию).
98% клеток погибает в
тимусе без развития
воспаления и
изменения размеров
тимуса.
1 – тельце Гассаля,
2 –тимоциты,
3 – апоптотические тимоциты.

T клетки созревают в тимусе,
но гораздо больше Т- клеток погибает
содержит
1-2 x 108
клеток
2 x 106 в день
98% клеток погибает в тимусе без развития воспаления и
изменения размеров тимуса.
Макрофаги тимуса фагоцитируют апоптозные тимоциты.

Строение Т рецепторов

Т клеточный рецептор имеет и -цепи (есть
альтернативные рецепторы, которые имеют
и цепи- обеспечивают иммунитет слизистых
оболочек, первичный ответ при инфекции).
Каждая и цепь в составе Т рецептора имеет:
- 1 наружный вариабельный Vдомен
- 1 наружный константный C – домен;
- трансмембранный сегмент;
- цитоплазматический хвостик (короткий).

Т-клеточный рецептор
Место связывание
АГ
для сравнения:BCR - Ig Fab фрагмент
VL
CL
V V
VH V
L
VH
CH
CH
CH CH
CH CH
CL
Fab
Fc
Структура домена: гены Ig
карбогидраты
моновалентность
C C
+
+
Цитоплазмати
ческий хвост
+
Трансмембранная
область
Нет альтернативных константных
регионов
гетеродимеры, цепи связаны
дисульфидными мостиками
Очень короткий
цитоплазматический хвост
Место связывания антигена
образовано V и V областями
30,000 TcR одной специфичности
на клетку

Какие клетки выходят на периферию из тимуса?

В результате позитивной и
негативной селекции в
кровоток поступают только
те Т-лимфоциты, которые:
имеют моноспецифичный
Т- клеточный рецептор
(TcR);
распознают молекулы MHC
I класса (CD 8+Тцитотоксические) или MHC
II класса (CD 4+ Т-хелперы)
не способны распознавать
аутоантигены (то есть не
аутореактивные Т
лимфоциты).

Строение Т рецепторного комплекса (TCR/ CD3)

На клеточной
поверхности -Т
клеточный рецептор
(или) расположен
в непосредственной
близости к
комплексу,
называемому CD 3 .
Через комплекс CD 3
происходит
передача сигнала с
Т клеточного
.
рецептора в клетку

Строение корецепторов (CD 4 или CD8)

Корецепторы (CD 4 или
CD8) расположены
на мембране Т
лимфоцита рядом с
комплексом
TCR/ CD3.
Корецепторы «узнают»
молекулы MHC
антигенпрезентиру
Поверхностная мембрана Т - лимфоцита
ющих клеток, а
рецептор
распознает
фрагменты
антигена.
Поверхностная мембрана АПК

Клетка-мишень
Антигенпрезентирующая клетка

Процесс созревания тимоцитов: этапы формирования корецепторов

Корецепторы:
CD4 – распознает
молекулы МНС II
CD8 – распознает
молекулы МНС I
В коре находятся незрелые
тимоциты:
двойные негативные
(CD3/TcR CD4 - 8-)
двойные позитивные
(CD3/TcR CD4+ 8+)
При переходе в мозговой
слой клетки теряют либо
CD4, либо CD8 и
становятся
однопозитивными.
В мозговом слое - зрелые
однопозитивные
тимоциты, их -2 типа:
(CD3/TcR CD4+) –Т –
хелперы
(CD3/TcR CD8+) –Т –
цитотоксические
Такими они и выходят в
кровоток.

Переход от двойных позитивных Т клеток к однопозитивным
CD4+ ТИМОЦИТ
ДВОЙНЫЕ ПОЗИТИВНЫЕ ТИМОЦИТЫ
TcR
TcR
√
X
CD8
3
MHC I класса
CD4
TcR
TcR
2
CD8
3
CD4
2
MHC II класса
MHC I класса
MHC II класса
Эпителий тимуса
Сигнал с CD4 отменяет экспрессию CD8 и наоборот

Реаранжировка генов T-клеточных рецепторов

При «созревании» рецепторов
Т лимфоцитов в тимусе
гены α- β- или γ- и δ-цепей
претерпевают рекомбинацию
ДНК (реаранжировку генов,
кодирующих Т клеточные
рецепторы).
У α- β-Т –лимфоцитов сначала
перестраиваются гены βцепи, потом-гены α- цепи Т
клеточного рецептора.
Теоретически
реаранжировка
генов TCR
обеспечивает 10161018
вариантов Т
клеточных
рецепторов;
реально это
разнообразие
ограничено числом
TCR лимфоцитов в
организме до 109.

Реаранжировка генов, кодирующих  -цепь Т рецептора

Реаранжировка генов, кодирующих -цепь Т рецептора
Изначальная конфигурация генов, кодирующих цепь:
эти гены находятся в хромосоме в виде повторяющихся
сегментов, принадлежащих к трем классам: V (variable), D
(diversity) и J (joining), а также один или несколько
инвариантных константных регионов С (constant).
V
D
J
C
Изначальная конфигурация

Реаранжировка генов Тклеточного рецептора (TCR)

Рекомбинация ДНК происходит
при объединении V-, D- и Jсегментов, катализируется
комплексом рекомбиназ.
После перестройки VJ в генах αцепи и VDJ в генах β-цепи,а
также после присоединения
некодируемых N- и Pнуклеотидов, с ДНК
транскрибируется РНК.
Объединение с C-сегментом и
удаление лишних
(неиспользуемых) Jсегментов происходит при
сплайсинге первичного
транскрипта.
Соматическому гипермутагенезу
гены TCR не подвергаются..

Реаранжировка генов, кодирующих Т рецептор, путем соматической рекомбинации

1 этап – слияние генов D-J
2 этап - слияние генов V-DJ
3 этап – сборка цепи
V
DJ
C
V
DJ
C
V-DJ слияние
D-J слияние

Реаранжировка генов, кодирующих  -цепь Т рецептора, сборка Т рецептора

Реаранжировка генов, кодирующих -цепь Т
рецептора, сборка Т рецептора
При реаранжировке генов
-цепи Т клеточного
рецептора происходят
те же этапы, что и при
перестройке генов
-цепи.
По окончании
реаранжировки генов
цепи
происходит считывание
м РНК, построение белков,
совместная сборка и
- цепей, экспрессия на
поверхностную мембрану
Т- рецепторного
комплекса.
T клетки уже могут
распознать антиген и
взаимодействовать с
молекулами MHC I и II
классов через
корецепторы - CD4 и
CD8.
После этого начинаются
процессы
отрицательной
селекции (им
предоставляют
аутоантигены).

Каким образом развивается аутотолерантность к
антигенам,
отсутствующим в тимусе?
T клетки, несущие TcR , и вступающие во
взаимодействие с антигенами тимуса,
уничтожаются (отрицательная селекция).
Но! Некоторые аутоантигены не
экспрессируются в тимусе – т.е. с ними тимоцит
встретится впервые, когда он выйдет на
периферию в качестве наивного Т лимфоцита.
Вывод: клеточная толерантность должна
развиваться и вне тимуса.

Костимуляция (иммунный ответ) ; отсутствие костимуляции (анергия, толерантность). иммунного ответа).

Процесс презентации
антигенов
сопровождается
или не
сопровождается
костимуляцией:
АПК эксперссируют
или не
экспрессируют
молекулы
костимуляции,
лигандами для
которых являются
молекулы на
поверхности
Тклетки.

Ко- стимулирующие молекулярные взаимодействия на АПК и Тлимфоците: CD40-CD 40L и комплекс B7-CD 28

Гипотезы повреждения и костимуляции
Полная экспрессия функций Т лимфоцитов зависит от того, когда
и где экспрессируются костимуляторные молекулы
Клетки, контактиру
ющие только
с аутоАГ
Смерть клетки путем
апоптоза.
Физиологическая
гибель.
Нет тревоги, угрозы
АПК
Нет тревоги, угрозы
Нет активации АПК, нет иммунного ответа
АПК

Гипотеза угрозы
Клеточная смерть
путем некроза
напр.повреждение
ткани, вирусная
инфекция
АПК
ТРЕВОГА
Патогены,
распознанные
рецепторами
АПК
АПК, определившие сигналы угрозы, экспрессируют
костимулирующие молекулы,
активируют Т – клетки и иммунный ответ

Выжившие в результате
положительной и
отрицательной
селекции Т-клетки
выходят из тимуса
в кровоток - это
наивные Тлимфоциты, еще
не встречавшиеся
с антигеном.
Наивная Т-клетка циркулирует
по крови и периодически
заходит в лимфоузлы, где в Тклеточной зоне контактирует с
антигенпрезентирующими
клетками.
АПК, представляя антигены,
«отбирают» Т лимфоциты, чей
рецептор наиболее подходит к
антигену, и дают таким
клеткам сигналы для
преимущественного
выживания, активации,
пролиферации и
дифференцировки –для
обеспечения адекватного
иммунного ответа на АГ

Зрелые Т-лимфоциты: жизненный путь на периферии

После встречи с антигеном в лимфоузле
Т-клетка с помощью цитокинов,
костимуляционных молекул АПК
приобретает способность
клонироваться (у всех ее потомков –
одинаковые моноспецифичные Трецепторы, распознающие АГ).
Среди потомков делящегося Т
лимфоцита появляются:
клетки центральной памяти (TCM - stem
cell memory T cells),
короткоживущие эффекторные клетки,
осуществляющие иммунную реакцию
(SLEC или TEMRA-клетки),
эффекторные клеткипредшественники памяти TEM,
Все эти клетки выходят
из лимфоузла,
перемещаются
по крови.
Эффекторные клетки затем
могут выйти
из кровотока для
осуществления
иммунного ответа
в периферической ткани
органа, где находится
патоген (пример –
вирусная инфекция).
К моменту окончания
иммунного ответа
большинство
эффекторных клеток
погибает, 5-10%
остаются в виде клеток
памяти.
.

Эмиграция эффекторной Т-клетки в ткань при вирусной инфекции

Эмиграция эффекторной Т-клетки в ткань при вирусной
инфекции

Зрелые Т-лимфоциты: рециркулирующие и резидентные

Лимфоциты рециркулируют
по лимфе и кровотоку
в поисках антигена,
который нужно
распознать и запустить
иммунный ответ.
Часть Т-лимфоцитов
находится не в крови
и не в лимфоузлах,
а в органах,
не относящихся
к иммунной системе –
резидентные Т
лимфоциты тканей,
которые являются
потомками эффекторных
Т клеток, потерявших
способность
рециркулирвать.
Некоторые периферические для
иммунной системы ткани,
(слизистая тонкой кишки,
брюшная полость и др.)
позволяют эффекторным Тлимфоцитам проникать внутрь
свободно;
Другие ткани (ЦНС, слизистые
половых органов, легкие,
эпидермис, глаза) практически не
пропускают Т лимфоциты(не
экспрессируют молекулы хоминга
–аддресины или экспрессируют в
очень небольших количествах);
большой поток эффекторных Тклеток в эти ткани наблюдается
только при реакции воспаления.

ОТКРЫТИЕ В - КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА
1954 - Bruce Glick, США
Изучение функции Фабрициевой сумки (bursa Fabricius), лимфоидного
органа в области клоаки у курицы
Бурсэктомия у кур не приводила
к видимым эффектам
Бурсэктомированных цыплят
использовали в
экспериментах по получению
антител к антигенам
Salmonella
Ни у одного из
бурсэктомирован
ных цыплят не было
обнаружено антител
против Salmonella
Было установлено, что бурса – это орган, в котором развиваются
антителообразующие клетки – поэтому их назвали B клетками
у млекопитающих bursa Fabricius отсутствует

Происхождение В клеток и орган, в котором
созревают В-клетки
В крови есть
зрелые В-клетки
Перенос меченых клеток
фетальной печени
Нормальный костный мозг
Зрелые
В-клетки
отсутствуют
Дефектный костный мозг
B клетки начинают развиваться в фетальной печени
После рождения их развитие продолжается в костном мозге

Костный мозг
S
M
M
E

Стадии развития В лимфоцита

1). Стволовая клетка
2) Общий лимфоидный
предшественник для Bи T-клеточного пути
развития - наиболее
ранняя лимфоидная
клетка, для которой еще
не определилось одно из
двух направлений
развития;
3а) Ранняя про-В-клеткаближайший потомок
предыдущего клеточного
типа и предшественник
последующих,
продвинутых в
дифференцировке
клеточных типов
(приставка "про" от англ.
progenitor);
3б) Поздняя про-В-клетка
4) пре-В-клетка - клеточный тип,
окончательно вышедший на В-клеточный
путь развития (приставка "пре" от англ.
precursor);
5) незрелая В-клетка - завершающая
костномозговое развитие клеточная
форма, которая активно экспрессирует В
рецептор - поверхносный иммуноглобулин
и находится в стадии отбора на
способность взаимодействовать с
собственными антигенами;
6) зрелая В-клетка -клеточный тип
периферии, способный
взаимодействовать только с чужеродными
антигенами;
7) Плазматическая клетка (плазмоцит)
эффекторная, антителопродуцирующая
клеточная форма, которая образуется из
зрелой В-клетки после ее контакта с
антигеном и синтезирует антитела
(иммуноглобулины)

Стадии развития В клеток
Ранняя про - В
Поздняя про - В
Стволовая клетка
Большая пре
-В
периферическая
Малая пре -В
Незрелая В
зрелая В клетка
На каждой стадии развития происходит реаранжировка генов
тяжелых и легких цепей Ig, экспрессия поверхностных Ig, экспрессия
адгезионных молекул и рецепторов к цитокинам

Стадии развития В клеток

Ранние этапы развития
В-лимфоцитов
зависят от прямого
контактного
взаимодействия со
стромой.
В результате этих
контактов
происходит
пролиферациия Влимфоцитов и
переход их на
следующую стадию
развития – поздних
про-В-клеток.
На более поздних этапах
развития В-лимфоцитов
требуются гуморальные
факторов стромы костного
мозга – цитокины(ИЛ-7)
На поверхности поздних про-Вклеток экспрессируется
рецептор к ИЛ-7.
Под влиянием ИЛ-7 про-Влимфоциты пролиферируют и
дифференцируются в ранние
пре-В-клетки,
характеризующиеся наличием в
их цитоплазме тяжелой μ (мю)полипептидной цепи
иммуноглобулина М.

Стадии развития В клеток

В дальнейшем ранние пре-Вклетки, трансформируются в
малые пре-В-лимфоциты,
у некоторых из которых в
цитоплазме помимо μ
-тяжелой полипептидной
цепи выявляются молекулы
иммуноглобулина
появляются
легкие цепи
иммуноглобулина(или
каппа, или лямбда), далее
происходит экспрессия на
поверхностную мембрану
мономерных
иммуноглобулинов М.
. Иммуноглобулины М и
являются антигенраспознающими
рецепторами В-клеток.
Антигенная специфичность
рецепторов генетически
детерминирована.
Далее происходит экспрессия на
клетках иммуноглобулинов
класса D (IgD) .
С экспрессией на лимфоцитах
иммуноглобулинов D
завершается этап антигеннезависимого созревания Вклеток.

Развитие В клеток в костном мозге

Более 75% созревающих в костном
мозге В-клеток не попадает в
кровоток, а погибает путем
апоптоза и поглощается
костномозговыми макрофагами.
+ селекция происходит при
взаимодействии В - клеток и клеток
стромы – остаются В-клетки с

иммуноглобулинов (Ig).
- селекция происходит при
взаимодействии В-клеток и
антигенпредставляющих
клеток(АПК), презентирующих
фрагменты аутоантигенов
Выжившие клетки
продолжают созревать
и достигают
центрального
венозного синуса.
На всех этапах
созревания В-клеток
важную роль играет
связь В-клеток с
клетками стромы
(микроокружение) и
присутствие цитокинов
– в частности,
интерлейкина -7.

Развитие В клеток в костном мозге: «созревание»
моноспецифичных рецепторов, «+» и «-» селекция
B
B
B
B
Регуляция созревания В рецепторов
Каждая В – клетка - моноспецифична
Уничтожение аутореактивных В - клеток
Выход полноценных, но еще незрелых
В клеток на периферию (сначала в
селезенку, затем - в лимфатические
узлы)
Костный мозг обеспечивает
МИКРООКРУЖЕНИЕ ДЛЯ СОЗРЕВАНИЯ,
ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И РАЗВИТИЯ В КЛЕТОК

Созревающие В клетки
Клетки стромы

B
B
Клетка стромы

Схема развития В – клеток в костном мозге
предшественники
Э
н
д
о
с
X
X
X
Т
К
О
С
Т
Н
О
Й
П
Л
А
С
Т
И
Н
К
Незрелые и зрелые
В клетки
Пре -B
клетки стромы
макрофаг
Центральный синус

В - клеточная аутотолерантность – выход зрелых
В клеток из костного мозга
B
IgD
IgM
Малый пре –В не несет
рецепторы
Незрелый В-лимфоцит
не распознает ауто Аг
YY
B
YY
Незрелый
В
YY
B
YY
YY
Малый
пре-В
IgD и IgM рецепторы
IgD
IgM
IgM
IgD
IgM
IgD
Зрелый В-лимфоцит
выходит
на периферию

Постулаты теории клональной селекции

Каждый В лимфоцит имеет
рецептор уникальной
специфичности.
Высокоаффинное (прочное)
взаимодействие рецептора
с антигеном приводит к
активации
В - лимфоцита.
Специфичность
рецептора сохраняется в
процессе пролиферации
и дифференцировки
лимфоцита.
Лимфоциты с
рецепторами,
специфичными к
собственным
антигенам(потенциально
аутоагрессивные),
удаляются на ранней
стадии
дифференцировки.

Гены молекул иммуноглобулинов (Ig)

Каждая молекула Ig состоит
из 2 тяжелых (Н) и двух
легких (L) цепей, в
каждой из этих цепей
присутствуют
константные (С) и
вариабельные (V)
области.
Вариабельные (V) и
константные (С) области
иммуноглобулиновых
молекул кодируются
отдельными генами.
Для вариабельных областей
существует множество
генов (V1-Vn), а для
константой части
молекулы Ig – один С-ген.
Легкие цепи
иммуноглобулинов
кодируются генными
сегментами V и J.
Тяжелые цепи кодируются
сегментами V и J, а также
дополнительным
сегментом (D).

Стадии дифференцировки
определяются реаранжировкой генов Ig
Стадии
созревания
конфигурация
генов
IgH
Стволовая
клетка
Ранний
про-В
От
DH до
JH
Поздний
про-В
От VH до DHJH
Большой
пре-В
VHDHJH
Пре-В клетка
экспрес
сирует
рецептор
Гены легких цепей Ig пока не реаранжируются

Реаранжировка генов, кодирующих легкие цепи молекулы Ig

После завершения перестройки
(реаранжировки) генов, кодирующих
тяжелые цепи молекулы Ig, начинается
перестройка генов легких цепей.
Всего существует 2 типа легких цепей –либо
каппа, либо лямбда.
После этого на поверхности незрелого В
лимфоцита появляется В - клеточный
рецептор, состоящий из двух тяжелых
цепей(H) и двух легких (L).

Положительная и отрицательная селекция В лимфоцитов в костном мозге

+ селекция происходит при взаимодействии В клеток и клеток стромы – остаются В-клетки с
продуктивной перестройкой генов
иммуноглобулинов (Ig), остальные –
уничтожаются апоптозом.
- селекция – уничтожение аутореактивных Влимфоцитов может происходить и в костном
мозге, и в селезенке – в органе, в который
мигрирует большинство новообразованных В
–клеток в период внутриутробного развития.

Гены Ig молекул

До встречи с антигеном:
Рекомбинации
ограниченного числа
генных сегментов
V, D и J
создают бесконечное
число
моноспецифичных
В рецепторов (их намного
больше, чем антигенов)
После встречи с антигеном:
После антигенной стимуляции –
во время иммунного ответа
на антиген
в генах легких и тяжелых
цепей молекул
иммуноглобулинов в
пролиферирующих В
лимфоцитов происходят
точечные соматические
мутации
(более тонкая «подгонка» АТ
к АГ).

Дальнейшие этапы развития В-лимфоцитов

Из костного мозга уже отобранные В-лимфоциты
попадают с током крови в первичные фолликулы
селезенки.
В селезенке происходит ряд этапов функционального
«дозревания» В лимфоцитов, включая экспрессию
МНС II класса на их поверхностной мембране.
Далее В лимфоциты мигрируют в лимфатические узлы
– для встречи с комплементарным их рецептору
антигеном.
До встречи с антигеном В лимфоцит называется
«наивным».

Выход зрелых В клеток на периферию

Из костного мозга выходят только те В –лимфоциты,
у которых успешно произошла реаранжировка
генов тяжелых и легких цепей Ig молекул, причем
эти В –лимфоциты не активируются в ответ на
аутоантигены –то есть не являются
аутореактивными.
Все остальные в клетки погибают в костном мозге
путем апоптоза.
На поверхности отобранных В лимфоцитов
экспрессируются IgM и IgD –Ig рецепторы,
которые синтезируются с одной ДНК путем
альтернативного сплайсинга.

Рециркулирующие В – клетки встречаются со «своим»
антигеном в лимфоузле
В клетки покидают сосуды
и входят в ЛУ через ВЭВ
В клетки быстро
пролиферируют
Аг попадает в ЛУ через
афферентный
YY
Y
Y
YYY
YY
Y
YYY
Y
Y
Зародышевый центр
Интенсивная пролиферация
Из зародышевого центра
выходят В клетки,
которые дифференци
ровались в плазматичес
кие клетки
YY
Y

YY
Y
B
YY
B
YY
YY
Зрелый периферический Распознал
В -лимфоцит
неауто-АГ
на периферии
B
Y
Y
Y
YY
YY
YY
YY
Y
YY
Дифференцировка В – клеток на периферии
Ig - секретирующая
плазматическая клетка

Схема ответа В-лимфоцитов на антиген

Субпопуляции В лимфоцитов: В1 и В2

В 2 (CD 5-) лимфоциты связывают белковые антигены,
им нужна помощь Т-хелперов, они синтезируют
иммуноглобулины разных классов в процессе
адаптивного гуморального иммунного ответа.
В 1 (CD 5+) популяция лимфоцитов реагируют на
полисахариды капсулы бактерий или компоненты их
стенки(такие антигены называются Т –
независимыми), при ответе на Т- независимые
антигены В –лимфоцитам не нужна помощь Тхелперов.
Поскольку большинство антигенов – белковой природы,
популяция В 2 лимфоцитов намного более
многочисленная по сравнению с В1.

Субпопуляция В1 лимфоцитов

После активации В1
клетки секретируют
анти-полисахаридные
антитела класса М
(IgM), которые
присоединяются к
поверхности
бактериальной клетки.
Распознают эпитопы АГ с
повторяющимися
структурами фосфотидилхолин,
липополисахариды и
др.
Далее происходит активация
системы комплемента и
быстрый комплемент –
зависимый лизис
бактериальной клетки.
Нет иммунологической памяти; нет
более высокой эффективности
ответа при повторном введении
антигена.
В 1 клетки производят
иммуноглобулины только
класса М. Для этого им не
требуется помощь Т лимфоцитов - хелперов.

Взаимодействие АПК, Т- и В- лимфоцитов в ходе иммунного ответа на АГ

Вопросы к занятию № 3а

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Какова роль тимуса в процессе дифференцировки Тлимфоцитов?
Каков биологический смысл положительной и отрицательной
селекции?
Каковы механизмы формирования разнообразия Т- клеточных
рецепторов?
Опишите строение Т- клеточного рецептора.
Перечислите основные субпопуляции Т лимфоцитов.
Опишите строение В - клеточного рецептора.
Назовите субпопуляции В-лимфоцитов.
Опишите этапы антигеннезависимой дифференцировки Влимфоцитов.
Опишите процесс антигензависимой дифференцировки Влимфоцитов.
Какие клетки являются конечной стадией развития Влимфоцитов?

11. Антигеннезависимая дифференцировка Т лимфоцитов
происходит в:
щитовидной железе
тимусе
лимфатических узлах
селезенке
гипоталамусе
2. Специфичность Т-клеточного рецептора закладывается на
стадии:
двойной негативной клетки
двойной позитивной клетки
одинарной позитивной клетки
после выхода Т-лимфоцита из тимуса
при взаимодействии с макрофагом

Тестовые задания к занятию №3

3. Общим маркером Т-лимфоцитов является молекула:
CD 3
CD 4
CD 8
CD 16
CD 34
4. Для Т-лимфоцитов-хелперов характерны маркеры:
CD 3 ; CD 4
CD 3; CD 8
CD 4; CD 8
CD 16; CD 56
CD 4; CD 117

Тестовые задания к занятию №3

5. Для цитотоксических Т-лимфоцитов характерны маркеры:
CD 3 ; CD 4
CD 3; CD 8
CD 4; CD 8
CD 16; CD 56
CD 4; CD 117
6. Антигеннезависимая дифференцировка В лимфоцитов
происходит в:
щитовидной железе
тимусе
лимфатических узлах
селезенке
красном костном мозге

7. Зародышевые гены тяжелых цепей иммуноглобулинов включают
регионы:
B
DP
V
D
J
8. Основными маркерами В-лимфоцитов являются:
CD 3
CD 21
CD 19
CD 34
CD 4

Тестовые задания к занятию № 3

9. На поверхности зрелых В-лимфоцитов присутствуют в качестве Врецепторов:
Ig E
IgM
IgG
IgD
IgA
10. Конечной стадией антигензависимой дифференцировки Влимфоцитов являются:
Естественные киллеры
Макрофаги
Т-лимфоциты
Плазматические клетки
В1-лимфоциты

Описанный выше этап дифференцировки клеток характеризуется тем, что в организме появляется большое количество Т- и В-лимфоцитов, которые с помощью своих антигенраспознающих рецепторов (ТАГРР и ВАГРР) обладают способностью распознавать как собственные (self, ауто), так и чужие (non-self, алло) антигены. Это потенциально опасно, поскольку ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантности и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому очередной этап развития иммунной системы со¬стоит в том, чтобы среди большого пула Т- и В-лимфоцитов отобрать (селекционировать) такие, которые бы не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли способность различать чужеродные антигены. Итак, третий этап антигеннезависимой дифференцировки лимфоидных клеток – развитие (индукция) толерантности (ареактивности, терпимости) по отношению к аутоантигенам.

Первичная функция ТАГРР на тимоцитах и ВАГРР на предшественниках В-лимфоцитов заключается в том, что с их помощью передается сигнал, который приводит к отбору (селекции) лимфоидных клеток, реагирующих на ауто-АГ.

Вторичная функция ТАГРР и ВАГРР – участие в иммунном ответе на этапе распознавания чужеродных антигенов.

Различают три пути отбора (селекции) лимфоидных клеток.

1. Разрушение (делеция) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, обладающих высокой авидно-стью (сродством) к ауто-АГ, – негативная селекция; происходит в центральных органах им¬мунитета.

2. Индукция (установление) анергии аутореактивных лимфоидных клеток. Этот путь селекции реализуется на периферии, лимфоциты при этом не погибают вследствие их невысокой авидности по отношению к ауто-АГ. Такая форма негативной селекции резервирует Т- и В-клетки в состоянии иммунологической толерантности (неотвечаемости), но при этом очень часто они сохраняют на своей поверхности аутореагирующие рецепторы.

Поскольку эмбриональный период является периодом формирования толерантности иммунной системы, то можно достичь толерантности к чужеродным антигенам, если в этот период искусственно ввести их в организм.

3.Позитивная селекция; состоит в том, что в тимусе и костном мозге контакт незрелых лимфоцитов и пре-В-лимфоцитов с ауто-АГ индуцирует созревание Т- и В-лимфоцитов, но поскольку сигнал клеток получается недостаточным из-за низкой авидности, то пролиферация клеток не наступает, а значит не происходит и развитие иммунного ответа.

Рассматривается также еще один – четвертый механизм толерантности за счет формирования на периферии активной супрессии в результате функции Т-регуляторных клеток либо дис-баланса Т-хелперов 1-го и 2-го типов, о чем речь будет идти ниже.

Как уже упоминалось, сохранившиеся в организме аутореактивные Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантности и развития аутоиммунного заболевания.

На этапе индукции толерантности в вилочковой железе из тимоцитов, которые несут два дифференцировочных антигена CD4 и CD8 и являются так называемыми CD4+CD8+ клетками, образуются субпопуляции Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4+CD8- клетки) и Т-киллеры/супрессоры (CD4-CD8+ клетки).

На этом заканчивается период антигеннезависимой дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, они покидают вилочковую железу и костный мозг и расселяются в Т- и В-зонах (соответственно) периферических органов иммунной системы. Расселяющиеся лимфоциты называются зрелыми покоящимися клетками, готовыми к иммунному ответу. Все они находятся в G(0) фазе клеточ-ного цикла.

Следует помнить, что Т- и В-клетки на своей поверхности экспрессируют антигенраспознающие рецепторы, которые способны распознать только один антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит дифференцировка гемопоэтиче-ских стволовых клеток, служат: для Т-лимфоцитов – тимус, для В-лимфоцитов – в эмбриональном периоде – печень, во взрослом организме – костный мозг.

Различают следующие основные этапы развития и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Первый этап – продуцирование большого числа Т- и В-лимфоцитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две важные стадии:

1. Стадию раннего предшественника, когда на поверхности будущего В-лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина. а на поверхности будущего Т-лимфоцита- ГП-33 (один из элементов ТАГРР);

2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности Т-лимфоцита – ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.

Второй этап – элиминация из громадного количества зрелых предшественников тех клеток, которые являются реактивными по отношению к собственным антигенам. В результате такого “обучения” иммунной системы развивается состояние толерантности.

Третий этап – дозревание оставшихся лимфоидных клеток и превращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реагировать на чужеродные антигены.

Получены при работе с облученными мышами, которым компенсаторно вводили костный мозг от генетически идентичных доноров и опустошенную строму тимуса от генетически идентичных или отличающихся доноров ( рис. 7.11).

Ситуация менялась, если вместо гибридного тимуса трансплантировали тимус родителей Н-2d или Н-2k. В тех случаях, когда Т-прекурсоры костного мозга колонизировали родительский тимус, формировались эффекторы цитотоксической реакции, способные разрушать клетки-мишени только того генотипа, к которому относился тимус ( рис. 7.11).

Ясно, что отсутствие соответствующих рецепторов к собственным молекулам МНС не позволяет тимоцитам пройти полный путь развития и проявить себя в цитолитической реакциии. Через 3-4 дня клетки, неспособные распознать собственные антигены, погибают в тимусе.

События, развивающиеся в тимусе при селекции клеток по их способности распознавать собственные молекулы МНС, представлены на рис. 7.12).

Завершившаяся на первом этапе реорганизация генов для альфа- и бета-цепей обеспечивает экспрессию Т-клеточного рецептора на клеточной поверхности. До окончания положительной селекции уровень экспрессии этих рецепторов незначительный, но вполне достаточный для взаимодействия с соответствующими молекулами. Поскольку реорганизация генов, контролирующих вариабельные области Т-клеточного рецептора (VDJ - для бета-цепи и VJ - для альфа-цепи), процесс случайный, то образуются самые разнообразные по специфичности рецепторы. Условно их можно разбить на три категории:

Рецепторы, которые способны взаимодействовать c молекулами MHC класса I ,

Рецепторы, которые способны взаимодействовать c молекулами MHC класса II , и

Рецепторы, которые такой способностью не обладают.

Кроме того, антигенсвязывающий центр ТКР, независимо от принадлежности к той или иной категории, имеет участок, потенциально способный взаимодействовать с экзогенным чужеродным пептидом.

На стадии умеренной экспресии Т-клеточных рецепторов тимоциты представляют собой сырой материал для отбора. В коре тимуса, обогащенной эпителиальными клетками, которые экспрессируют как молекулы I, так и II классов, происходят основные селекционные процессы. Если тимоциты обладают рецепторами, способными взаимодействовать с молекулами I или II классов, то они подвергаются дальнейшей дифференцировке. Судьба тимоцитов, чьи рецепторы не сответствуют специфичностям молекул МНС, завершается в тимусе.

Селекция тимоцитов по специфичности их рецепторов - процесс крайне жесткий. Более 90% клеток гибнет в органе и только незначительная их часть, прошедшая сито отбора (менее 5%), "обречена" на дальнейшую жизнь.

Если клетка не выдержала первичного положительного отбора, она еще некоторое время (3-4 суток) остается жизнеспособной и продолжает реорганизовывать гены альфа-цепи ТКР, представляя новые по специфичности рецепторы. Иначе, отбор не завершается на исходном сочетании альфа-бета-цепей. Клетка "стремится прийтись ко двору" посредством изменения специфичности рецепторов за счет альфа-цепей. Без этого дополнительного механизма гибель тимоцитов, не прошедших первичного отбора, была бы еще выше.

На этапе формировании клонов, способных взаимодействовать с одной из молекул МНС, процесс дифференцировки клеток не заканчивается. Тимоциты, подвергающиеся отбору, экспрессируют как CD4 , так и CD8 корецепторы. Однако как только отбор на специфичность произошел, тимоциты теряют один из корецепторов.

Во всех случаях отбор на специфичность к молекулам I класса определяет сохранение CD8 и потерю CD4.

Напротив, тимоциты прошедшие селекцию к молекулам II класса, экспрессируют CD4, и подавляют синтез CD8.

Наиболее четко корреляция фенотипических маркеров со специфичностью рецепторов показана на трансгенных мышах.

Если мышам вводили реорганизованные гены для альфа-бета-цепей ТКР со специфичностью к молекулам I класса, то все образовавшиеся зрелые Т-клетки имели фенотип T-киллеров (CD8).

В ситуации, когда специфичность касалась молекул II класса, все зрелые Т-клетки несли корецептор T-хелперов (CD4).

Коррелятивная связь корецепторов со специфичностью Т-рецепторов показана и на других экспериментальных моделях. Мутантные мыши, у которых отсутствуют молекулы II класса, не способны образовывать CD4+-лимфоциты. Введение таким мышам трансгена, кодирующего синтез молекул II класса, полностью восстанавливало формирование CD4+-клеток.

Определяющим моментом экспрессии одного из двух корецепторов в процессе созревания тимоцитов является их способность взаимодействовать с теми молекулами МНС, к которым проходит селекция:

CD4 - c молекулами II класса и

После такого распознавания завершается, наконец, путь внутритимусной дифференцировки тимоцитов с образованием T-хелперов и T-киллеров , мигрирующих на периферию.

Центральная тимическая толерантность к аутоантигенам

В тимусе происходит формирование Т-клеток из клеток-предшественников с еше неперестроенными генами Т-клеточных рецепторов. В процессе развития лимфоцитов в тимусе эти гены подвергаются перестройке, после чего Т-клетки начинают экспрессировать ТкР, способные распознавать продукты деградации антигенов или пептиды в связывающей их полости мог лекул МНС - антигенов, кодируемых генами I главного комплекса гистосовместимости организма.

В тимусе происходит отбор Т-клеток с рецепторами, способными связывать антигены в комплексе с молекулами МНС, и делеция клеток, высокоавидных к собственным антигенам

Высокая скорость пролиферации тимоцитов сочетается с их массовой гибелью: подавляющее большинство так называемых дважды положительных тимоцитов погибает в тимусе. К причинам этого относятся аберрантная перестройка генов ТкР, отрицательная селекция и неспособность клеток пройти положительный отбор. Условием положительной селекции является умеренная степень авидности Т-клеток к полиморфным областям молекул МНС, ассоциированных с пептидами; такие клетки выживают. Они связываются с молекулами МНС на поверхности эпителиальных клеток корковой зоны, и это связывание предположительно защищает Т-клетки от запрограммированной гибели. Положительная селекция обеспечивает формирование зрелых Т-клеток, способных распознавать лишь те пептиды, которые удерживаются в специальной полости собственных молекул МНС. Этот феномен ограниченности распознавания называют рестрикцией по МНС. Однако положительная селекция не предотвращает дифференцировку Т-клеток, несущих рецепторы с высокой аффинностью и к собственным пептидам, и к молекулам МНС. Поэтому, чтобы заставить «молчать» такие высокоау-тореактивные клетки, должен существовать тот или иной путь отрицательной селекции.

Механизмы положительной и отрицательной селекции

Поскольку и положительная, и отрицательная селекция связаны с распознаванием собственных пептидов в ассоциации с собственными молекулами МНС, возникает вопрос, каким образом сигналы, передаваемые одним и тем же ТкР, обусловливают либо тот, либо другой процесс. Для объяснения этого предложены две теории.

* Согласно так называемой количественной теории, в случае незначительного числа комплексов пептид-молекула МНС индуцируется положительная селекция, тогда как при высоком их числе - отрицательная.

* Основное положение «качественной» теории состоит в том, что, воздействуя на один и тот же Т-клеточный рецептор, различные комплексы пептид-молекула МНС индуцируют сигналы разного типа, вызывая либо положительную, либо отрицательную селекцию.

В пользу количественной теории говорят результаты опытов на трансгенных мышах, экспресси-рующих ТкР к основному белку миелина - ауто-антигену миелиновой оболочки, окружающей аксоны. У мышей одной из линий естественный пептидный эпитоп, распознаваемый специфичными к этому белку Т-клетками, связывается соответствующей молекулой МНС класса II но с очень низкой аффинностью. Вследствие этого специфичные к данному эпитопу Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе. Однако, если трансгенным мышам, имеющим тот же самый ТкР, ввести высокоаффинный аналог этого пептида, происходит отрицательная селекция незрелых тимоцитов - апоптотическая гибель. Очевидно, судьбу клеток - гибель или выживание - определяет число комплексов пептид-молекула МНС, презентированных развивающимся Т-клеткам. Собственные эпитопы, формирующие более стабильные комплексы с белками МНС, с большей вероятностью индуцируют отрицательную селекцию.

Качественная теория была предложена для объяснения результатов, полученных в опытах с органными культурами тимуса. Как показали эти эксперименты, пептидные эпитопы, измененные по аминокислотным остаткам, которые обеспечивают взаимодействие с Т-клеточным рецептором, - ТкР-антагонисты - вызывают более выраженную положительную селекцию, чем исходный эпитоп. Однако эти две теории не являются взаимоисключающими. Разработанные к настоящему времени методы позволяют измерять аффинность связывания очищенных молекул ТкР с очищенными молекулами МНС, нагруженными пептидными агонистами или антагонистами. При помощи этих методов установлено, что с теми комплексами пептид-антагонист-молекула МНС, которые индуцируют положительную селекцию в органных культурах тимуса, ТкР образует нестабильное соединение. Тот же самый ТкР относительно стабильно связывается с комплексом агонист-молекула МНС, и в тех же экспериментальных условиях это ведет к отрицательной селекции. Полученные результаты сближают количественную и качественную теории и соответствуют кинетической модели, согласно которой индукция процессов положительной или отрицательной селекции определяется скоростью диссоциации ТкР от комплекса пептид-молекула МНС. На обшую авидность взаимодействия Т-клеток с антиген-презентируюшими клетками в тимусе влияют следующие факторы:

* число комплексов пептид-МНС; оно зависит от аффинности эпитопа к соответствующей молекуле МНС;

* число молекул ТкР и соответствующих корецепторных молекул, экспрессируемых Т-клет-кой, и

* аффинность специфичного ТкР к лиганду.

Положительная селекция и коммитирование Т-клеток происходят на определенной стадии их развития

В связи с чем тимоциты в процессе своего развития утрачивают одну из корецепторных молекул и становятся либо CD4 + -, либо С08 + -клетками? Положительной селекции подвергаются лишь те незрелые тимоциты, которые имеют ТкР соответствующей специфичности и пока еще экс-прессируют оба корецептора. Положительно отобранные тимоциты дифференцируются в так называемые моноположительные клетки, CD4 + или CD8 + . При коммитировании в тот или иной тип клеток избирательно прекращается синтез другой корецепторной молекулы. У мыши такое избирательное прекрашение синтеза происходит, когда клетки, несущие оба корецептора, получают сигналы, необходимые для положительной селекции.

Время и место отрицательной селекции зависят от разнообразных факторов

В число таких факторов входят: доступность собственных антигенов для развивающихся Т-клеток, сочетанная авидность ТкР и вспомогательных молекул к комплексу собственный антиген МНС-собственный пептид и природа клеток, ответственных за делению. Отрицательная селекция не требует участия специализированных АПК; в обычных условиях это функция дендритных клеток тимуса или макрофагов, которые локализованы преимущественно в области перехода корковой зоны в мозговую; они несут на своей поверхности большое число молекул МНС классов I и II, обеспечивая тем самым связывание Т-клеток, имеющих высокую авидность к собственным пептидам. В отрицательной селекции могут также участвовать некоторые эпителиальные клетки мозговой и корковой зон. Делению способны вызывать и сами тимониты.

В отрицательной селекции участвует специальный сигнал гибели

Существует ряд механизмов апоптотической гибели зрелых лимфоцитов. Сигналы, индуцирующие апоптоз, могут передаваться через Fas, CTLA-4 или рецепторы ФНО. Процесс отрицательной селекции дважды положительных тимоцитов уникален тем, что не зависит ни от одного из этих процессов.

Центральными органами иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа (тимус). Это органы воспроизведения и се­лекции клеток иммунной системы. Здесь про­исходит лимфопоэз - рождение, размножение (пролиферация) и дифференцировка лимфо­цитов до стадии предшественников или зре­лых неиммунных (наивных) клеток, а также их

«обучение». Внутри тела человека эти органы имеют как бы центральное расположение.

У птиц к центральным органам иммунной системы относят сумку Фабрициуса (bursa Fabricii), локализованную в области клоаки. В этом органе происходит созревание и раз­множение популяции лимфоцитов - проду­центов антител, вследствие чего они получили название В-лимфоциты У млекопитающих этого анатомического об­разования нет, и его функции в полной мере выполняет костный мозг. Однако традицион­ное название «В-лимфоциты» сохранилось.

Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпифизы трубчатых костей, грудина, реб­ра и др.). В костном мозге находятся полипотентные стволовые клетки, которые являются родо­начальницами всех форменных элементов крови и, соответственно, иммунокомпетентных клеток. В строме костного мозга происходит дифферен­цировка и размножение популяции В-лимфоцитов, которые затем разносятся по всему организму кровотоком. Здесь же образуются предшествен­ники лимфоцитов , которые впоследствии мигри­руют в тимус, - это популяция Т-лимфоцитов. Фагоциты и некоторые дендритные клетки также образуются в костном мозге. В нем можно обна­ружить и плазматические клетки . Они образуются на периферии в результате терминальной дифференцировки В-лимфоцитов, а затем мигрируют назад, в костный мозг.

Вилочковая железа, или тимус , или зобная же­леза, располагается в верхней части загрудинного пространства. Этот орган отличает осо­бая динамика морфогенеза. Тимус появляется в период внутриутробного развития. К моменту рождения человека его масса составляет 10-15 г, окончательно он созревает к пятилетнему воз­расту, а максимального размера достигает к 10-12 годам жизни (масса 30-40 г). После периода полового созревания начинается инволюция органа - происходит замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной.

Тимус имеет дольчатое строение. В его структуре различают мозговой и корковый слои.

В строме коркового слоя находится большое количество эпителиальных клеток коры, названных «клетки-няньки», которые своими отростками образуют мелкоячеистую сеть, где располагаются «созревающие» лимфоциты. В пограничном, корково-мозговом слое располагаются дендритные клетки тимуса, а в мозговом - эпителиальные клетки Предшественники Т-лимфоцитов, которые образовались из стволовой клетки в костноммозге, поступают в корковый слой тимуса.
Здесь под влиянием тимических факторов они активно размножаются и дифференцируются (превращаются) в зрелые Т-лимфоциты, а также «учатся» распознавать чужеродные антигенные детерминанты.

Процесс «обучения» состоит из двух этапов, разделенных по месту и времени, и ивиочает «положительную» и «отрицательную » селекцию.

Положительная селекция . Суть ее заключается в «поддержке» клонов Т-лимфоцитов, рецепторы которых эффективно связались с экспрессированными на эпителиальных клетках собственными молекулами МНС, независимо от структуры инкорпорированных собственных олигопептидов. Активировавшиеся в результате кон­такта клетки получают от эпителиоцитов ко­ры сигнал на выживание и размножение (рос­товые факторы тимуса), а нежизнеспособные или ареактивные клетки погибают.

«Отрицательную» селекцию осуществляют дендритные клетки в пограничной, корково-мозговой зоне тимуса. Ее основная цель - «выбраковка» аутореактивных клонов Т-лим­фоцитов. Клетки, позитивно реагирующие на комплекс МНС-аутологичный пептид, под­вергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза.

Итоги селекционной работы в тимусе весь­ма драматичны: более 99 % Т-лимфоцитов не выдерживают испытаний и погибают. Лишь менее 1 % клеток превращается в зрелые не-иммунные формы, способные распознать в комплексе с аутологичными МНС только чу­жеродные биополимеры. Ежесуточно около 10 6 зрелых «обученных» Т-лимфоцитов покидают тимус с крово- и лимфотоком и мигри­руют в различные органы и ткани.

Созревание и «обучение» Т-лимфоцитов в тимусе имеют важное значение для формиро­вания иммунитета. Отмечено, что эссенциальное отсутствие или недоразвитие тимуса ведет к резкому снижению эффективности иммунной защиты макроорганизма. Такое явление на­блюдается при врожденном дефекте развития вилочковой железы - аплазии или гипоплазии