Ингибиторы цог 1 препараты. Насколько безопасны для сердца нпвп? Кардиоваскулярная безопасность отдельных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС) нашли применение во многих сферах медицины. Являются основой терапии ревматологических заболеваний. В этой статье мы подробнее рассмотрим достоинства и недостатки современных представителей данной группы препаратов. Особое внимание будет уделено так называемым селективным ингибиторам ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ 2

Действие НПВС старого поколения основано на блокировании ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (участвующего в процессах воспаления фермента). Воздействие на защитный фермент ЦОГ-1 вызывает много побочных эффектов. Именно по этой причине химики задались проблемой разработки новых препаратов.

В современной медицине предпочтительны селективные ингибиторы ЦОГ 2, отличающиеся большей эффективностью и меньшими побочными эффектами.

Современные НПВС

Абсолютно безопасных НПВП не существует. В зависимости от дозировки и длительности применения, они могут быть нефро- и гепатотоксичны. Коксибы могут негативно влиять на сердечно-сосудистую систему, поэтому нижепредставленные препараты применяются только по назначению врача.

Мовалис (Мовасин, Мелокс, Мелбек, )

Основное вещество – мелоксикам. Достаточно применять 1 таблетку независимо от времени суток. Достоинство препарата – возможность относительно длительного использования без риска развития негативных изменений. Выпускается в форме таблеток, мазей, инъекций, свечей.

Целекоксиб (он же целебрекс)

Капсульная форма. Основное действие – обезболивающее и противовоспалительное. Практически не оказывает раздражающего влияния на слизистую желудка.

Вальдекоксиб

Группа коксибов, как и целекоксиб. Анальгетическая, противовоспалительная, жаропонижающая активность. Показания: остеоартрит, ревматоидный артрит, первичная дисменорея.

Цог 2 препарат, который хорошо переносится организмом. Незаменим при лечении артроза, поскольку тормозит разрушение коллагеновых волокон, хрящевой ткани. В последнее время появляются данные о негативном воздействии на печень при длительном пероральном применении.

Найз (нимесулид)

Умеренно селективен по отношению к ЦОГ 2. Класс сульфонамидов. При пероральном приеме хорошо всасывается из ЖКТ. При длительном применении не кумулирует. Форма геля оказывает местное болеутоляющее, противовоспалительное действие. Уменьшает боли в суставе, нейтрализует утреннюю скованность и припухлость. Длительность лечения 10 дней.

Эторикоксиб (аркоксиа)

Мощный анальгетик, высокая степень противовоспалительного эффекта. Небольшие дозы не раздражают слизистую ЖКТ. Побочный эффект — повышение артериального давления. Именно по этой причине лечение начинают с небольших доз и под врачебным контролем.

Ксефокам

Относится к группе оксикамов, но неселективный НПВС. Высокая болеутоляющая способность, не оказывает действия на ЦНС и не вызывает привыкания. Недостаток – высокая стоимость.

О.В.Котова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ

Высокая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при болевом синдроме, воспалении и лихорадке, возможность приобретения лекарства без рецепта объясняет их «популярность» среди разных групп населения. В США ежегодно продают около 30 млрд таблеток НПВП, в развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы. Огромный объем потребления НПВП выливается в серьезные клинические и экономические проблемы. В США в 1997 г. НПВП стали причиной 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей. Для сравнения надо сказать, что от рака шейки матки в том же году умер 4441 человек, от множественной миеломы - 10 503, от ВИЧ-инфекции -16 665 человек. Стоимость лечения НПВП-гастропатии и ее осложнений превышает в США 4 млрд дол. в год.

Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП

История применения НПВП уже прошла вековой рубеж, а механизм их действия был расшифрован сравнительно недавно: в 1971 г. J.Vane, J.Smith и A.Willis объяснили его инги-бицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ). В последние годы были открыты два основных изоформента ЦОГ: ЦОГ-1, обеспечивающий синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающий участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации. ЦОГ-1 - структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов) и регулирующий продукцию ПГ, которые участвуют в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. В 1994 г. J.Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: поражения ЖКТ, почек, нарушение аггрегации тромбоцитов (табл. 1) - с подавлением активности ЦОГ-1.

Классификация НПВП

По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Две последние группы НПВП были разработаны в связи с предположением о том, что противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия НПВП обусловлены ингибированием ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Это стало основой синтеза новых НПВП -селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелокси-кама), а затем и еще более селективных, специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).

Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.

Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид) -представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ-2, используется в клинической практике с 1985 г. Впервые он появился на фармацевтическом рынке Италии и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах мира. В Российской Федерации препараты нимесули-да появились впервые в 1997 г.

Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).

Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.

Безопасность

Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.

В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.

Ирландский исследователь F.Bradbury оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании в реальной клинической практике диклофенака (n=3553), нимесу-лида (n=3807) и ибупрофена (n=1470). Большая часть больных (77,8%) получали НПВП не более 14 дней. Оказалось, что суммарная частота гастроинтестинальных осложнений при использовании нимесулида не отличалась от таковой при применении ибупрофена (8,1 и 8,6%), но была существенно меньше в сравнении с диклофенаком (2,1%; р<0,05). Двойное слепое эндоскопическое исследование (гастродуоденальное) показало, что у пациентов, испытывающих диспепсию, нимесулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по воздействию на слизистую оболочку.

Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов не чаще, чем «традиционные» НПВП.

Особый интерес вызывает исследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН, по переносимости нимесулида у больных подагрой. Эти больные имеют немало факторов риска лекарственного повреждения печени (употребление алкоголя, жировой гепатоз печени, частое развитие желчнокаменной болезни и др.). Тем не менее у них не зарегистрировано изменения биохимических параметров, отражающих функциональную способность печени.

С 1985 по 2000 г. зарегистрировано 192 значимых осложнения со стороны печени, ассоциированных с приемом этого препарата, причем серьезным был признан только 81 эпизод - накопленный опыт компании производителя. С учетом того, что к 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций при его назначении составляла 0,1 на 100 тыс. курсов терапии.

Побочные эффекты НПВП
	Середчно-сосудистая система	Система кроветворения	Центральная нервная система	Дыхательная система
Изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечения	Артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; экстрасистолия, тахикардия, АГ, периферический отек, поверхностный тромбофлебит	Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, агранулоцитоз	Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия	Синдром Видаля, или «аспириновая» астма, проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к отеку легких

Говоря о влиянии нимесулида на сердечно-сосудистую систему, можно привести данные нескольких исследований. Риск развития инфаркта миокарда на фоне приема нимесу-лида изучался в большом популяционном исследовании, проведенном в Финляндии. В ходе этой работы было оценено 33 309 случаев инфаркта миокарда, а соответствующий контроль составили 138 949 лиц. Для нимесулида относительный риск развития этого тяжелого осложнения достигал 1,69, т.е. оказался близким к соответствующим значениям для набуметона, этодолака и неселективных НПВП.

Нимесулид не влияет на артериальное давление (АД) и эффективность лекарственных средств для снижения АД, в целом положительно влияет на состояние эндотелия сосудов.

В отечественной литературе имеется несколько сообщений, касающихся влияния нимесулида (Найза) на развитие артериальной гипертензии (АГ). Так, Н.В.Чичасова и соавт. оценивали результаты суточного мониторирования АД у 48 больных ревматоидными заболеваниями (у 40 - остео-артроз и у 8 - ревматоидный артрит) с сопутствующей АГ и ишемической болезнью сердца (у 27 пациентов). В связи с АГ пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента или (5-блокаторы. После 3-дневного перерыва в приеме НПВП больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали диклофенак 100-150 мг/сут, 2-й - Найз ® 200-400 мг/сут в течение 20 дней. АД регистрировали 6 раз в сутки. Зафиксировано повышение среднесуточного систолического АД (САД) в 1-й группе на 15,74±11,0 мм рт. ст., во 2-й - на 1,71±5,22 мм рт. ст. При приеме диклофенака отмечено повышение и диа-столического АД (ДАД), у 16 пациентов появились кардиалгии, у 6 - была увеличена доза гипотензивных препаратов. У больных, получавших Найз®, не выявлено значимого повышения АД, все они благополучно завершили исследование.

В исследовании О.А.Низовцевой и соавт. проведено сравнение эффекта диклофенака и Найза у 40 пациентов с остеоартрозом, 1/2 которых имели АГ и получали энала-прил 5-10 мг 2 раза в день. У пациентов с исходно нормальным АД при приеме Найза САД повысилось со 108±6,4до 127±5,7 мм рт. ст., а ДАД - с 70,1±5,3 до 72,3±4,6 мм рт. ст., при этом пациенты не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений. У больных АГ отмечено снижение как САД, так и ДАД. При использовании диклофенака повышение АД отмечено в 2 подгруппах, что сопровождалось ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков и потребовало коррекции гипотензивной терапии. У пациентов, принимавших Найз ® , не выявлено изменений гемодинамики. Авторы объясняют механизм повышения АД при приеме НПВП задержкой натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма оксида азота, а также эндотелиальной функции. Аналогичные результаты получены Б.Ф.Немцовым и И.А.Шишкиной, которые оценивали эффект диклофенака и Найза у 40 пациентов с ревматоидным артритом, получавших в качестве базисной терапии метотрексат в дозе 7,5-10 мг/нед. У пациентов изучали динамику АД и концентрацию ПГЕ2, которая исходно не различалась в группах больных, получавших неселективные или селективные НПВП. Через 6 мес терапии снижение концентрации простагландина ПГЕ2 у получавших Найз® было недостоверным в отличие от пациентов, получающих диклофенак (соответственно на 12,4 и 42,7%). Не отмечено случаев повышения АД, неблагоприятного изменения суточного профиля и вариабельности АД.

В открытом 4-недельном российском клиническом исследовании, в котором изучали эффективность высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем ревматоидном артрите (n=268), АГ также отмечалась лишь у единичных больных. Хотя более 20% пациентов исходно имели заболевания сердечно-сосудистой системы, а более чем у 5% на момент включения была выявлена неконтролируемая АГ, значимое повышение АД зарегистрировано лишь у 5,6% получавших нимесулид по 400 мг, 2,6% - нимесулид по 200 мг, 9,7% - диклофенак по 200 мг и 7,3% - диклофенак по 100 мг/сут (p>0,05).

Нимесулид - препарат с относительно низким риском развития аллергических реакций, а при кратковременном использовании (менее 15 дней) не отличается по безопасности от плацебо и наиболее часто употребляемых анальгетиков-антипиретиков (парацетамол, ибупрофен).

Селективное ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом позволяет избежать такого осложнения, как бронхоспазм или изменение течения бронхиальной астмы (особая ее форма - «аспириновая» астма), чему способствует блокирование нимесулидом выделение гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток. Поскольку ЦОГ-2 участвует в процессе активации остеокластов, в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития, нимесулид является препаратом выбора.

Если говорить о безопасности длительного лечения ни-месулидом, то можно привести данные работы W.Kriegel и соавт., которые оценивали эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ос-теоартрозом в течение 12 мес. Эффективность обоих НПВП оказалась сопоставимой, с некоторым преимуществом нимесулида: снижение индекса WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose index) в конце периода наблюдения составило 22,5 и 19,9% соответственно. Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида также оказалась ниже - суммарно 47,5% против 54,5% у получавших напроксен.

Эффективность

Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.

Ургентное применение нимесулида оправданно для купирования неспецифической боли в нижней части спины. По данным исследования, проведенного в Финляндии (n=102), нимесулид 100 мг, назначавшийся 2 раза в сутки, превосходил ибупрофен в дозе 600 мг, назначавшийся 3 раза в сутки, как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению двигательной функции позвоночника. К10-му дню от начала лечения на фоне приема нимесулида отмечено более чем двукратное улучшение функциональной активности. Нимесулид существенно реже (примерно в 2 раза - 7% против 13%) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ по сравнению с препаратом контроля - неселективным НПВП ибупрофеном.

Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.

Если говорить о российском опыте применения нимесулида, следует вспомнить исследование по применению этого препарата при раннем ревматоидном артрите -4-недельное рандомизированное исследование эффективности нимесулида в суточных дозах 400* и 200 мг у 268 больных ревматоидным артритом. Препаратом сравнения был диклофенак в дозах 200 и 100 мг/сут. По результатам исследования во всех группах отмечено статистически достоверное снижение числа воспаленных суставов и утренней скованности. При этом нимесулид оказался несколько эффективнее по обезболивающему действию: снижение уровня боли на 50% и более (по визуальной аналоговой шкале) отмечено у 44,8, получавшим ни-месулид, и 40,8% - получавших диклофенак, более чем у 1 /3 пациентов - существенное (на 50% и более) улучшение общего самочувствия. У 5 больных на фоне монотерапии нимесулидом отмечено полное исчезновение клинических проявлений артрита.

Заключение

Нимесулид (Найз®) - препарат с благоприятным соотношением безопасность/эффективность, оказывающий мощное анальгетическое, противовоспалительное действие и имеющий хорошую переносимость, что подтверждают клинические исследования и большой опыт применения этого препарата в реальной клинической практике. Риск развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида суммарно ниже, чем при применении «традиционных» (неселективных) НПВП, а так как при назначении НПВП для длительного приема врач должен не только помнить о целях фармакотерапии пациента, но и учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений, то препарат Найз ® можно предложить в качестве препарата выбора для лечения больных с хронической патологией.

*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.

Целекоксиб (Celecoxib , Celebrex ) Целекоксиб был создан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство	Антипиретический	Противовоспалительный	Анальгетический	Эффект.	ЦОГ-1 † ЦОГ-2
Аспирин (АСК)
Дифлунизал
Парацетамол
Фенилбутазон
Ибупрофен
Напроксен
Индометацин
Сулиндак
Диклофенак
Пироксикам
Теноксикам
Кеторолак
Мефенам. к-та
Набуметон
Целекоксиб

Примечание: † – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=- lg [ IC 50 ЦОГ-1/ IC 50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t ½ , т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р 450 2С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;

ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А 2 контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib , Vioxx ) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р 450 3А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь

метаболизма эйкозаноидов.

Классификация:

Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон ;

Антагонисты лейкотриеновых cysLT 1 -рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст .

Зилеутон (Zileuton , Zyflo ) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.

МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А 4 (см. схему 3).

Дальнейший метаболизм LTA 4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.

В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB 4 . В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA 4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC 4 , который в дальнейшем расщепляется до LTD 4 и LTE 4 . Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.

В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):

Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриен	Ткань-мишень	Рецептор: эффект
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4	мышцы бронхов	cysLT 1: сокращение бронхов, пролиферация клеток
	железы бронхов	cysLT 1: гиперсекреция слизи
		cysLT 1: усиление проницаемости и отек cysLT 2: , затем  АД, коронарного кровотока
	эозинофилы	cysLT 1: хемотаксис в очаг воспаления
	n. vagus	cysLT 1: выделение Ach и развитие бронхоспазма
	нейтрофилы	LT: хемотаксис в очаг воспаления

Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных) 20 .

Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.

ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.

Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.

По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и  2 -адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:

При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.

При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу  2 -адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+ 2 -АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.

Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.

НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.

ФВ: таблетки по 600 мг.

Зафирлукаст (Zafirlukast , Accolate ) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT 1 -типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.

ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.

Узафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов:IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.

По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.

ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р 450 2С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р 450 (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).

Применение: Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.

Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетя-

желом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам 21 . Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.

НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.

В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).

Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.

ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.

Монтелукаст (Montelukast , Singulair ) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:

ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.

Лекарственные средства с активностью простагландинов.

Использование в медицинской практике простагландинов естественного происхождения не всегда возможно. Это связано с тем, что период их существования в организме исчисляется минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаются и необратимо утрачивают свою активность.

В таблице 9 суммированы сведения об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.

Таблица 9. Средства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.

Средство		Краткая характеристика
		ФЭ: Влияет на ЕР-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращения. Действие проявляется вне зависимости от срока беременности и ее наличия. Активирует коллагеназу шейки матки. Это приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержания в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. В итоге, шейка матки размягчается. ФК: метаболизм протекает в ткани легких. Период полуэлиминации 2,5-5,0 мин. Показания: Индукция родов: гель вводят интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развивается скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин). Абортация: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенная инфузия с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин. НЭ: разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диарея. ФВ: гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г.
Dinoprost		ФЭ: Действует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий. Показания: Применяют по тем же показаниям, что и динопростон Абортация в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. После 15 недель беременности: 40 мг однократно. Для индукции родов: внутривенная инфузия со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличивая каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальная скорость 25 мкг/мин). НЭ: со стороны ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, колебания АД, бронхоспазм. ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл.
Alprostadil		ФЭ: Вызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. При введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнения пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции. Снижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов. ФК: Метаболизм протекает в сосудах легких. Период полуэлиминации 0,5-1,0 мин. Показания: Лечение эректильной дисфункции. Вводят интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). Возможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса). Лечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). Вводят внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов. НЭ: Боль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебания АД, аритмии. ФВ: порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты для пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг.
Latanoprost		ФЭ: Является пролекарством. Эстеразами передней камеры глаза гидролизуется до фенилпростановой кислоты, которая избирательно активируетFP-рецепторы сосудов склеры, вызывая их расширение. При этом активируется отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напрямую соединяют сосудистую оболочку глаза и склеру), минуя традиционный путь через угол передней камеры глаза и Шлемов канал. В итоге, внутриглазное давление понижается. Показания: Для контроля внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Вводят по 1 капле в глаз вечером. Эффект развивается через 3-4 часа и сохраняется до 24 часов. НЭ: Ощущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели. ФВ: раствор 0,005% во флаконах по 1 мл.
Misoprostol		ФЭ: Является пролекарством. После приема внутрь, в стенке ЖКТ подвергается биотрансформации в мизопростоловую кислоту, которая избирательно активирует ЕР-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. В итоге, снижается как базальная, ночная, так и стимулированная пищей скорость секреции желудочного сока и соляной кислоты. Возрастает продукция слизи и бикарбонатов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется в течение 3 ч. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометрия. ФК: Относительно стабильный аналогPgE 1 . Период полуэлиминации составляет 20-40 мин. Показания: Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ, вызванных приемом НПВС. Принимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во время или сразу после еды и перед сном. НЭ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; нарушения менструального цикла, альгодисменорея. ФВ: таблетки по 0,0002

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагру с Пауком сам ад на свет родил:

Слух этот Лафонтен по свету распустил.

Не стану я за ним вывешивать и мерить,

Насколько правды тут, и как, и почему;

Притом же, кажется, ему,

Зажмурясь, в баснях можно верить.

И, стало, нет сомненья в том,

Что адом рождены Подагра с Пауком.

И.А. Крылов «Подагра и Паук».

Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.

Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).

Нестероидные противовоспалительные препараты, которые кратко называют НПВП или НПВС (средства) широко применяются во всем мире. В США, где статистика объяла все отрасли жизнедеятельности, посчитали, что каждый год американские врачи выписывают более 70 миллионов рецептов на НПВП. Американцы выпивают, колют и мажут на кожные покровы более 30 миллиардов доз нестероидных противовоспалительных лекарств в год. Вряд ли наши соотечественники отстают от них.

При всей популярности большинство НПВП отличает высокая безопасность и крайне низкая токсичность. Даже при использовании в больших дозировках осложнения крайне маловероятны. Что же это за чудодейственные средства?

Нестероидные противовоспалительные средства - это большая группа лекарств, которые обладают сразу тремя эффектами:

• обезболивающим;
• жаропонижающим;
• противовоспалительным.

Термин «нестероидные» отличает эти лекарства от стероидов, то есть гормональных препаратов , которые также обладают противовоспалительным действием.

Свойство, выгодно выделяющее НПВП среди других анальгетиков,- отсутствие привыкания при длительном применении.

Экскурс в историю

«Корни» нестероидных противовоспалительных препаратов уходят в далекое прошлое. Гиппократ, живший в 460–377 гг. до нашей эры, сообщал об использовании коры ивы для обезболивания. Чуть позже, в 30-х годах до н.э. Цельсий подтвердил его слова и заявил, что кора ивы великолепно смягчает признаки воспаления.

Следующее упоминание об анальгетической коре встречается лишь в 1763 году. И только в 1827 химики смогли выделить из ивового экстракта то самое вещество, которое прославилось еще во времена Гиппократа. Активный ингредиент коры ивы оказался гликозидом салицином - предшественником нестероидных противовоспалительных лекарств. Из 1,5 кг коры ученые получали 30 г очищенного салицина.

В 1869 году впервые получили более эффективное производное салицина - салициловую кислоту. Вскоре выяснилось, что она повреждает слизистую желудка, и ученые начали активный поиск новых веществ. В 1897 немецкий химик Феликс Хоффман и компания Байер открыли новую эру в фармакологии, сумев превратить токсичную салициловую кислоту в ацетилсалициловую, которая получила название Аспирин.

Долгое время аспирин оставался первым и единственным представителем группы НПВП. С 1950 года фармакологи начали синтезировать все новые препараты, каждый из которых был эффективнее и безопаснее предыдущего.

Как работают НПВП?

Нестероидные противовоспалительные средства блокируют выработку веществ, которые называются простагландинами. Они принимают непосредственное участие в развитии боли, воспаления, лихорадки, мышечных судорог. Большинство НПВП неселективно (неизбирательно) блокируют два различных фермента, которые необходимы для производства простагландина. Они называются циклооксигеназа - ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств во многом обусловлено:

• уменьшением проницаемости сосудов и улучшением в них микроциркуляции;
• снижением высвобождения из клеток специальных веществ, стимулирующих воспаление,- медиаторов воспаления.

Кроме того, НПВП блокируют энергетические процессы в очаге воспаления, тем самым лишая его «топлива». Анальгетическое (обезболивающее) действие развивается в результате уменьшения воспалительного процесса.

Серьезный недостаток

Пришла пора поговорить об одном из самых серьезных минусов нестероидных противовоспалительных препаратов. Дело в том, что ЦОГ-1 помимо участия в выработке вредных простагландинов играет и положительную роль. Он участвует в синтезе простагландина, который препятствует разрушению слизистой желудка под действием собственной соляной кислоты. Когда неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 начинают работать, они полностью блокируют простагландины - и «вредные», вызывающие воспаление, и «полезные», защищающие желудок. Так нестероидные противовоспалительные лекарства провоцируют развитие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также внутренние кровотечения.

Но есть среди семейства НПВС и особые препараты. Это самые современные таблетки, которые умеют избирательно блокировать ЦОГ-2. Циклооксигеназа 2 типа - фермент, который участвует только в воспалении и не несет никакой дополнительной нагрузки. Поэтому его блокирование не чревато неприятными последствиями. Селективные блокаторы ЦОГ-2 не провоцируют желудочно-кишечных проблем и отличаются более высокой безопасностью, чем их предшественники.

Нестероидные противовоспалительные средства и лихорадка

НПВП обладают совершенно уникальным свойством, которое выделяет их среди других препаратов. Они оказывают жаропонижающее действие и могут применяться для лечения лихорадки. Чтобы понять, как они работают в этом качестве, следует вспомнить, почему повышается температура тела.

Лихорадка развивается вследствие повышения уровня простагландина Е2, который изменяет так называемую скорость стрельбы нейронов (активность) в пределах гипоталамуса. А именно гипоталамус - небольшая область в промежуточном мозге - и контролирует терморегуляцию.

Жаропонижающие нестероидные противовоспалительные препараты, которые называют еще антипиретиками, ингибируют фермент ЦОГ. Это приводит к торможению выработки простагландина, что в результате способствует торможению активности нейронов в гипоталамусе.

Кстати, установлено, что наиболее выраженными жаропонижающими свойствами обладает ибупрофен. Он превзошел в этом отношении своего ближайшего конкурента парацетамола.

Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов

А теперь давайте попробуем разобраться, какие же средства относятся к нестероидным противовоспалительным лекарствам.

На сегодня известны несколько десятков препаратов этой группы, но в России зарегистрированы и применяются далеко не все из них. Мы рассмотрим только те лекарства, которые можно купить в отечественных аптеках. НПВП классифицируют по химической структуре и механизму действия. Чтобы не пугать читателя сложными терминами, приведем упрощенный вариант классификации, в котором приведем лишь самые известные названия.

Итак, весь список нестероидных противовоспалительных средств разделяют на несколько подгрупп.

Салицилаты

Самая умудренная опытом группа, с которой начиналась история НПВП. Единственный салицилат, который применяется и сегодня,- ацетилсалициловая кислота, или Аспирин.

Производные пропионовой кислоты

К ним относятся одни из самых популярных нестероидных противовоспалительных, в частности препараты:

• ибупрофен;
• напроксен;
• кетопрофен и некоторые другие лекарства.

Производные уксусной кислоты

Не менее знамениты и средства-производные уксусной кислоты: индометацин, кеторолак, диклофенак, ацеклофенак и другие.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

К самым безопасным нестероидным противовоспалительным относятся семь новых препаратов последнего поколения, но лишь два из них зарегистрированы в России. Запомните их международные названия - это целекоксиб и рофекоксиб.

Другие нестероидные противовоспалительные

В отдельные подгруппы включены пироксикам, мелоксикам, мефенаминовая кислота, нимесулид.

Парацетамол обладает очень слабой противовоспалительной активностью. Главным образом он блокирует ЦОГ-2 в центральной нервной системе и оказывает обезболивающий, а также умеренный жаропонижающий эффект.

Когда применяют НПВП?

Как правило, НПВП применяют для лечения острого или хронического воспаления, сопровождаемого болью.

Перечислим заболевания, при которых применяют нестероидные противовоспалительные препараты:

• артроз;
• умеренные боли из-за воспаления или травмы мягких тканей;
• остеохондроз;
• боль в пояснице;
• головная боль;
• острая подагра ;
• дисменорея (менструальные боли);
• боли в костях, вызванные метастазами;
• послеоперационные боли;
• боли при болезни Паркинсона ;
• лихорадка (повышение температуры тела);
• кишечная непроходимость;
• почечная колика.

Кроме того, нестероидные противовоспалительные лекарства применяют для лечения детей, у которых артериальный проток не закрывается в течение 24 часов после рождения.

Этот удивительный аспирин!

Аспирин можно смело относить к препаратам, удивившим весь мир. Самые обычные нестероидные противовоспалительные таблетки, которые применялись для снижения температуры и лечения мигрени, продемонстрировали нестандартный побочный эффект. Оказалось, что, блокируя ЦОГ-1, аспирин заодно тормозит синтез тромбоксана А2 - вещества, которое увеличивает свертываемость крови. Некоторые ученые предполагают, что есть и другие механизмы влияния аспирина на вязкость крови. Однако для миллионов больных гипертонической болезнью, стенокардией, ишемической болезнью сердца и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями это не столь существенно. Для них гораздо важнее, что аспирин в низких дозах помогает предотвратить сердечно-сосудистые катастрофы - инфаркт и инсульт .

Большинство специалистов рекомендуют принимать аспирин для предотвращения инфаркта миокарда и инсульта в кардиологических, низких дозировках мужчинам в возрасте 45–79 и женщинам - 55–79 лет. Дозу аспирина обычно назначает врач: как правило, она колеблется от 100 до 300 мг в сутки.

Несколько лет назад ученые обнаружили, что аспирин снижает общий риск развития онкологических заболеваний и смертность от них. Особенно этот эффект касается рака прямой кишки. Американские врачи рекомендуют своим пациентам принимать аспирин именно для предотвращения развития колоректального рака. По их мнению, риск развития побочных эффектов вследствие длительного лечения аспирином все-таки ниже, чем онкологический. Кстати, давайте познакомимся с побочными эффектами нестероидных противовоспалительных средств поближе.

Сердечные риски нестероидных противовоспалительных препаратов

Аспирин со своим антиагрегантным эффектом выбивается из стройного ряда собратьев по группе. Подавляющее большинство нестероидных противовоспалительных средств, включая современные ингибиторы ЦОГ-2, повышают риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Кардиологи предупреждают, что пациентам, недавно пережившим сердечный приступ, необходимо отказаться от лечения НПВП. По статистике использование этих лекарств почти в 10 раз увеличивает вероятность развития нестабильной стенокардии. Согласно данным исследований наименее опасным с этой точки зрения считается напроксен.

9 июля 2015 года самая авторитетная американская организация по контролю за качеством лекарств FDA опубликовала официальное предупреждение. В нем говорится о повышении риска инсульта и инфаркта у больных, применяющих нестероидные противовоспалительные средства. Разумеется, аспирин - счастливое исключение из этой аксиомы.

Влияние нестероидных противовоспалительных на желудок

Еще один известный побочный эффект НПВП - желудочно-кишечный. Мы уже рассказывали, что он связан тесными узами с фармакологическим действием всех неизбирательных ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Однако НПВП не только снижают уровень простагландинов и тем самым лишают слизистую желудка защиты. Молекулы лекарств и сами ведут себя агрессивно по отношению к слизистым оболочкам желудочно-кишечного тракта.

На фоне лечения нестероидными противовоспалительными средствами может появиться тошнота, рвота, диспепсия, диарея, язвенная болезнь желудка, в том числе и сопровождаемая кровотечением. Желудочно-кишечные побочные эффекты НПВС развиваются вне зависимости от того, каким путем лекарство попало в организм: пероральным в виде таблеток, инъекционным в виде уколов или ректальным в виде свечей.

Чем дольше длится лечение и чем больше дозировки НПВП, тем выше риск развития язвенной болезни. Чтобы свести вероятность ее возникновения к минимуму, имеет смысл принимать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода.

Недавние исследования показывают, что более, чем у 50% людей, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, слизистая тонкого кишечника все-таки повреждается.

Ученые отмечают, что препараты группы НПВП влияют на слизистую желудка по-разному. Так, наиболее опасными для желудка и кишечника средствами считаются индометацин, кетопрофен и пироксикам. А к числу самых безвредных в этом отношении относятся ибупрофен и диклофенак.

Отдельно хотелось бы сказать о кишечнорастворимых оболочках, которыми покрывают нестероидные противовоспалительные таблетки. Производители утверждают, что такое покрытие помогает снизить или вовсе нивелировать риск желудочно-кишечных осложнений НПВП. Однако исследования и клиническая практика показывают, что на самом деле такая защита не работает. Гораздо эффективнее вероятность повреждения слизистой желудка снижает одновременный прием лекарств, блокирующих выработку соляной кислоты. Ингибиторы протонной помпы - омепразол, ланзопразол, эзомепразол и другие - способны несколько смягчать повреждающее действие препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств.

О цитрамоне замолвите слово…

Цитрамон - порождение мозгового штурма советских фармакологов. В далекие времена, когда ассортимент наших аптек не исчислялся тысячами препаратов, фармацевты придумали прекрасную формулу анальгетика-антипиретика. Они совместили «в одном флаконе» комплекс из нестероидного противовоспалительного препарата, антипиретика и приправили комбинацию кофеином.

Изобретение оказалось очень удачным. Каждое действующее вещество усиливало действие друг друга. Современные фармацевты несколько видоизменили традиционную пропись, заменив антипиретик фенацетин более безопасным парацетамолом. Кроме того, из старой версии цитрамона изъяли какао и лимонную кислоту - citric acid, которая, собственно и дала название цитрамону. Препарат XXI века содержит аспирин 0,24 г, парацетамол 0,18 г и кофеин 0,03 г. И несмотря на немного видоизмененный состав он все так же помогает от боли.

Однако, несмотря на крайне доступную цену и очень высокую эффективность, Цитрамон имеет свой огромный скелет в шкафу. Врачи давно выяснили и полностью доказали, что он серьезно повреждает слизистую желудочно-кишечного тракта. Настолько серьезно, что в литературе даже появился термин «цитрамоновая язва».

Причина такой явной агрессии проста: повреждающее действие Аспирина усиливается активностью кофеина, который стимулирует выработку соляной кислоты. В итоге и так оставшаяся без защиты простагландинов слизистая оболочка желудка подвергается действию дополнительного количества соляной кислоты. Причем она вырабатывается не только в ответ на прием пищи, как ей и положено, но и сразу же после всасывания Цитрамона в кровь.

Добавим, что «цитрамоновые», или как порой их называют, «аспириновые язвы» отличаются большими размерами. Иногда они не «дорастают» до гигантских, зато берут количеством, располагаясь целыми группами в разных отделах желудка.

Мораль этого отступления проста: не усердствуйте с Цитрамоном, несмотря на все его преимущества. Слишком уж тяжелы могут быть последствия.

НПВС и… секс

В 2005 году в копилке неприятных побочных эффектов нестероидных противовоспалительных средств прибыло. Финские ученые провели исследование, которое показало, что длительное применение НПВС (свыше 3 месяцев) повышает риск эректильной дисфункции. Напомним, что под этим термином врачи подразумевают нарушение эрекции, в народе называемое импотенцией. Тогда урологи и андрологи утешились не очень высоким качеством этого эксперимента: влияние лекарств на сексуальную функцию оценивалось только на основании личных ощущений мужчины и не проверялось специалистами.

Однако в 2011 году в авторитетном «Журнале урологии» были опубликованы данные еще одного исследования. В нем также прослеживалась связь между лечением нестероидными противовоспалительными средствами и нарушениями эрекции. Тем не менее, врачи утверждают, что окончательные выводы относительно влияния НПВП на сексуальную функцию делать еще рано. А пока ученые занимаются поиском доказательств, мужчинам все же лучше воздерживаться от длительного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами.

Другие побочные эффекты НПВС

С серьезными неприятностями, которыми грозит лечение нестероидными противовоспалительными средствами, мы разобрались. Давайте перейдем к менее распространенным неблагоприятным событиям.

Нарушение функции почек

Прием НПВС связан и с относительно высоким уровнем почечных побочных эффектов. Простагландины участвуют в расширении кровеносных сосудов в почечных клубочках, что позволяет поддерживать нормальную фильтрацию в почках. Когда же уровень простагландинов падает,- а именно на этом эффекте и основано действие нестероидных противовоспалительных средств - работа почек может нарушаться.

Самому большому риску почечных побочных эффектов, конечно же, подвержены люди с заболеваниями почек.

Фоточувствительность

Довольно часто длительное лечение нестероидными противовоспалительными средствами сопровождается повышенной светочувствительностью. Отмечается, что больше других к этому побочному эффекту причастны пироксикам и диклофенак.

Люди, принимающие противовоспалительные препараты, могут реагировать на солнечные лучи покраснением кожи, сыпью или другими кожными реакциями.

Реакции гиперчувствительности

Нестероидные противовоспалительные «славятся» и аллергическими реакциями. Они могут проявляться сыпью, светочувствительностью, зудом, отеком Квинке и даже анафилактическим шоком. Правда, последний эффект относится к числу крайне редких и потому не должен пугать потенциальных пациентов.

Кроме того, прием НПВП может сопровождаться головной болью, головокружением, сонливостью, бронхоспазмом. Изредка ибупрофен вызывает синдром раздраженного кишечника.

Нестероидные противовоспалительные при беременности

Довольно часто перед беременными женщинами остро встает вопрос обезболивания. Можно ли будущим мамам применять НПВП? К сожалению, нет.

Несмотря на то что препараты группы нестероидных противовоспалительных не оказывают тератогенного действия, то есть не вызывают грубые пороки развития у ребенка, навредить все-таки они могут.

Так, существуют данные, которые говорят о возможном преждевременном закрытии артериального протока у плода, если его мать во время беременности принимала НПВС. Кроме того, некоторые исследования показывают связь между приемом НПВП и преждевременными родами.

Тем не менее избранные препараты все-таки используются при беременности. Например, Аспирин часто назначают вместе с гепарином женщинам, у которых во время беременности были обнаружены антифосфолипидные антитела. В последнее время особую известность в качестве лекарства для лечения патологий беременности приобрел старый и довольно редко используемый Индометацин. Его стали применять в акушерстве при многоводии и угрозе преждевременных родов. Однако во Франции министерство здравоохранения выпустило официальный приказ, запрещающий использование нестероидных противовоспалительных лекарств, включая аспирин, после шестого месяца беременности.

НПВС: принимать или отказаться?

Когда же НПВС становятся необходимостью, а когда от них нужно отказаться наотрез? Давайте рассмотрим все возможные ситуации.

НПВС необходимы	Принимать НПВС нужно с осторожностью	Лучше избегать НПВС
Если у вас остеоартрит, который сопровождается болью, воспалением суставов и нарушением их подвижности, не купирующимся другими препаратами или парацетамолом Если у вас ревматоидный артрит с ярко выраженным болевым синдромом и воспалительным процессом Если у вас умеренно болит голова, травма суставов или мышц (назначают НПВС только на короткое время. Возможно начать обезболивание с приема парацетамола) Если у вас незначительно выраженная хроническая боль, не относящаяся к остеоартриту, например, в спине.	Если вы часто страдаете расстройством желудка Если вам больше 50 лет или вы страдали ранее от заболеваний желудочно-кишечного тракта и/или имеете семейную историю ранних сердечных заболеваний Если вы курите, имеете высокий уровень холестерина или высокое артериальное давление или страдаете заболеваниями почек Если вы принимаете стероиды или препараты, разжижающие кровь (клопидогрел, варфарин) Если вы вынуждены принимать НПВС для облегчения симптомов остеоартрита в течение многих лет, особенно, если у вас были желудочно-кишечные заболевания	Если у вас когда-либо была язвенная болезнь желудка или желудочное кровотечение Если вы страдаете ишемической болезнью сердца или каким-либо другим сердечным заболеванием Если вы страдаете тяжелой гипертонической болезнью Если у вас хронические заболевания почек Если у вас когда-либо был инфаркт миокарда Если вы принимаете аспирин для предотвращения инфаркта или инсульта Если вы беременны (особенно в третьем триместре)

НПВС в лицах

Мы уже знаем сильные и слабые стороны НПВС. А теперь давайте разберемся, какие противовоспалительные препараты лучше применять при болях, какие - при воспалении, а какие - при повышении температуры и простуде.

Ацетилсалициловая кислота

Первый НПВС, увидевший свет, ацетилсалициловая кислота широко применяется до сих пор. Как правило, ее применяют:

• для снижения температуры тела.

  Обратите внимание, что ацетилсалициловую кислоту не назначают детям в возрасте младше 15 лет. Это связано с тем, что при детской лихорадке на фоне вирусных заболеваний препарат значительно повышает риск развития синдрома Рейе - редкого заболевания печени, несущего угрозу для жизни.

  Взрослая дозировка ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства составляет 500 мг. Таблетки принимают только при повышении температуры.

• в качестве антиагрегантного средства для профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Доза кардиоаспирина может колебаться от 75 мг до 300 мг в сутки.

В жаропонижающей дозировке ацетилсалициловую кислоту можно купить под названиями Аспирин (производитель и владелец торговой марки немецкая корпорация Байер). Отечественные предприятия выпускают очень недорогие таблетки, которые так и называются - Ацетилсалициловая кислота. Кроме того, французская компания Бристол Майерс производит шипучие таблетки Упсарин Упса.

Кардиоаспирин имеет множество названий и форм выпуска, в том числе Аспирин Кардио, Аспинат, Аспикор, КардиАСК, Тромбо АСС и другие.

Ибупрофен

Ибупрофен совмещает в себе относительную безопасность и способность эффективно снижать температуру и боль, поэтому препараты на его основе продаются без рецепта. В качестве жаропонижающего средства ибупрофен применяется в том числе и для новорожденных. Доказано, что он снижает температуру лучше других нестероидных противовоспалительных средств.

Кроме того, ибупрофен - один из самых популярных безрецептурных анальгетиков. В качестве противовоспалительного средства он назначается не так часто, тем не менее препарат довольно популярен и в ревматологии: его применяют для лечения ревматоидного артрита, остеоартроза и других заболеваний суставов.

К самым популярным торговым названиям ибупрофена относятся Ибупром, Нурофен, МИГ 200 и МИГ 400.

Напроксен

Напроксен запрещен к применению детям и подросткам младше 16 лет, а также взрослым, страдающим выраженной сердечной недостаточностью. Чаще всего препараты нестероидного противовоспалительного напроксена применяют в качестве обезболивающих при головной, зубной, периодической, суставной и других видах боли.

В российских аптеках напроксен продается под названиями Налгезин, Напробене, Пронаксен, Санапрокс и другими.

Кетопрофен

Препараты кетопрофена отличает противовоспалительная активность. Он широко применяется для обезболивания и снижения воспаления при ревматических заболеваниях. Кетопрофен выпускается в виде таблеток, мазей, суппозиториев и уколов. К числу популярных препаратов относится линейка Кетонал производства словацкой компании Лек. Известностью пользуется и немецкий гель для суставов Фастум.

Индометацин

Один из устаревших нестероидных противовоспалительных препаратов, Индометацин с каждым днем теряет позиции. Он обладает скромными обезболивающими свойствами и умеренной противовоспалительной активностью. В последние годы все чаще название «индометацин» звучит в акушерстве - доказана его способность расслаблять мускулатуру матки.

Кеторолак

Уникальное нестероидное противовоспалительное средство, обладающее выраженным обезболивающим действием. Анальгетические способности кеторолака сравнимы с возможностями некоторых слабых наркотических анальгетиков. Отрицательной стороной препарата является его небезопасность: он может вызывать желудочные кровотечения, провоцировать язвенную болезнь желудка, а также печеночную недостаточность. Поэтому применять кеторолак можно ограниченный промежуток времени.

В аптеках кеторолак продают под названиями Кетанов, Кеталгин, Кеторол, Торадол и другими.

Диклофенак

Диклофенак - популярнейший нестероидный противовоспалительный препарат, «золотой стандарт» в лечении остеоартроза, ревматизма и других суставных патологий. Обладает отличными противовоспалительными и обезболивающими свойствами и поэтому широко применяется именно в ревматологии.

Диклофенак имеет множество форм выпуска: таблетки, капсулы, мази, гели, суппозитории, ампулы. Кроме того, разработаны пластыри с диклофенаком, обеспечивающие длительное действие.

Аналогов диклофенака очень много, и мы перечислим лишь самые известные из них:

• Вольтарен - оригинальный препарат швейцарской компании Новартис. Отличается высоким качеством и столь же высокой ценой;
• Диклак - линейка немецких препаратов фирмы Гексал, совмещающих и приемлемую стоимость, и достойное качество;
• Диклоберл производства Германии, компания Берлин Хеми;
• Наклофен - словацкие препараты фирмы KRKA.

Кроме того, отечественная промышленность выпускает немало недорогих нестероидных противовоспалительных лекарств с диклофенаком в виде таблеток, мазей и инъекций.

Целекоксиб

Современный нестероидный воспалительный препарат, избирательно блокирующий ЦОГ-2. Обладает высоким профилем безопасности и выраженной противовоспалительной активностью. Применяется при ревматоидном артрите и других заболеваниях суставов.

Оригинальный целекоксиб продается под названием Целебрекс (компания Пфайзер). Кроме того, в аптеках есть более доступные Дилакса, Коксиб и Целекоксиб.

Мелоксикам

Популярный НПВП, который применяют в ревматологии. Отличается достаточно мягким действием на пищеварительный тракт, поэтому ему часто отдают предпочтение для лечения пациентов, имеющих в анамнезе заболевания желудка или кишечника.

Назначают мелоксикам в таблетках или инъекциях. Препараты мелоксикама Мелбек, Мелокс, Мелофлам, Мовалис, Эксен-Сановель и другие.

Нимесулид

Чаще всего нимесулид применяют в качестве умеренного обезболивающего, а иногда - жаропонижающего средства. Еще недавно в аптеках продавалась детская форма нимесулида, которую применяли для снижения температуры, но сегодня он категорично запрещен детям младше 12 лет.

Торговые названия нимесулида: Апонил, Найз, Нимесил (немецкий оригинальный препарат в виде порошка для приготовления раствора для внутреннего применения) и другие.

Напоследок уделим пару строк Мефенаминовой кислоте. Ее иногда применяют как жаропонижающее средство, однако она значительно уступает по эффективности другим нестероидным противовоспалительным препаратам.

Мир НПВС поистине поражает разнообразием. И несмотря на побочные эффекты, эти лекарства по праву относятся к числу самых важных и нужных, которые ни заменить, ни обойти стороной невозможно. Остается только воздать хвалу неутомимым фармацевтам, продолжающим создавать все новые формулы, и лечиться все более безопасными НПВП.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

© КАРАТЕЕВ А.Е., 2014 УДК 615.276.036.06

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 И «ЗАЩИЩЕННЫЕ» НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ДВА МЕТОДА ПРОФИЛАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Каратеев А.Е.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - незаменимый инструмент контроля острой и хронической боли. Они широко используются при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также для купирования боли после травм и оперативных вмешательств. К сожалению, НПВП могут давать ряд класс-специфических побочных эффектов, прежде всего оказывая действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и сердечно-сосудистую систему (ССС) . Наиболее известным осложнением является НПВП-гастропатия, которая проявляет себя развитием язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ. Профилактика НПВП-гастропатии опирается на 2 основных метода: переход на новые, более безопасные препараты или назначение совместно с НПВП мощных противоязвенных препаратов.

Применение коксибов как метод профилактики желудочно кишечных осложнений. Основным достоинством «коксибов» (от англ. аббревиатуры COX) - ингибиторов активности циклооксигеназы (ЦОГ) - является избирательность воздействия на разные формы ЦОГ: в терапевтических дозах они практически не влияют на физиологический фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2. Это уменьшает негативное влияние НПВП на защитный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и уменьшает вероятность ее повреждения.

В России семейство коксибов представлено двумя препаратами - целекоксибом и эторикоксибом, которые прошли серьезную проверку для доказательства преимущества в сравнении с неселективными ингибиторами ЦОГ-2 (н-НПВП) .

Безопасность целекоксиба подтверждают 2 масштабных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) - CLASS и SUCCESS-1 . В первом из них целекоксиб (800 мг/сут), а также препараты сравнения - диклофенак (150 мг/сут) и ибупрофен (2400 мг/сут), были назначены на 6 мес приблизительно 8000 больным ревматоидным артритом (РА) и остеоар-трозом (ОА). По показаниям могли назначаться низкие дозы аспирина - НДА (325 мг/сут и менее), который в итоге получали около 20% участников. Суммарно се-

рьезные желудочно-кишечные осложнения возникли у 0,76% больных, получавших целекоксиб, и у 1,45% пациентов в группе активного контроля. Это различие оказалось статистически недостоверным, однако оно было достоверным у лиц, не получавших НДА: 0,44% против 1,27% (р < 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждает метаанализ 31 РКИ (суммарно 39 605 больных): опасные желудочно-кишечные осложнения на фоне приема этого препарата возникли более чем в 2 раза реже, чем в контроле (0,4% и 0,9% соответственно) .

Преимущества целекоксиба показали 2 РКИ (3 и 6 мес, n = 1059), в которых изучали динамику эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ на фоне приема этого препарата (400 мг), напроксена (1000 мг) и диклофенака (150 мг/сут). В итоге язвы желудка/ДПК возникли у 4 и 25% (р = 0,001) и 4 и 15% (р = 0,001) соответственно .

В последнее время при оценке негативного влияния НПВП на ЖКТ все большее внимание уделяют риску развития патологии тонкой кишки с повышением ее проницаемости и хроническим воспалением, связанным с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе (НПВП-энтеропатия). Это осложнение может проявиться тяжелыми кровотечениями, перфорацией и стриктурами; однако наиболее характерный его признак - субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА). Последняя существенно ухудшает состояние пациентов, уменьшая кислородную емкость крови и устойчивость к нагрузкам, что в конечном счете определяет повышение риска кардиоваскулярных катастроф .

Комплексный подход к оценке желудочно-кишечных осложнений был использован G. Singh и соавт.,

которые провели метаанализ 52 РКИ (n = 51 048), в которых целекоксиб сравнивали с плацебо и н-НПВП. Суммарно частота желудочно-кишечных кровотечений, перфорации, язвы желудка и ДПК, а также ЖДА составила на фоне приема целекоксиба 1,8%. Этот показатель был недостоверно выше, чем при приеме плацебо (1,2%), но гораздо ниже, чем при использовании н-НПВП (5,3%,p < 0,0001) .

Суммарная оценка влияния НПВП на ЖКТ проведена в РКИ CONDOR. В ходе этого исследования 4481 больной РА или ОА с высоким риском НПВП-гастропатии, не инфицированный Helicobacter pylori, в течение 6 мес принимал целекоксиб (400 мг) или диклофенак (150 мг/сут) и омепразол (20 мг/сут). Число серьезных желудочно-кишечных осложнений при использовании комбинации диклофенака и омепразо-ла оказалось достоверно больше, чем при использовании целекоксиба: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, ЖДА - у 77 и 15, а отмена лечения из-за осложнений потребовалась у 8% и 6% больных соответственно (р < 0,001) .

Еще одним подтверждением относительной безопасности целекоксиба для состояния тонкой кишки стала работа J. Goldstein и соавт. , основанная на применении методики видеокапсульной эндоскопии. В ходе этого испытания 356 добровольцев в течение 2 нед получали целекоксиб (400 мг), напроксен (1000 мг) в сочетании с омепразолом (20 мг) или плацебо. Различий влияния на состояние верхних отделов ЖКТ между группами не было, но в отношении поражения тонкой кишки ситуация оказалась иной. В группе целекоксиба число пациентов с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки было достоверно меньше, чем в группе напроксена (16 и 55%, p < 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Новым подтверждением преимуществ целекоксиба стало исследование GI-REASONS, в ходе которого безопасность этого препарата оценивалась у 4035 больных ОА, получавших его в течение 6 мес. Контроль составили 4032 больных ОА, которым были назначены раз-

Целекоксиб Н.pylori -

Рис. 1. Частота серьезных желудочно-кишечных осложнений, включая снижение уровня гемоглобина более 20 г/л, на фоне 6-месячного приема целекоксиба и традиционных НПВП, в зависимости от инфицированности H. pylori: РКИ GI-REASONS (n = 8067) .

личные н-НПВП. Особенностями этой работы стали учет инфицированности H. pylori (этот микроорганизм выявлен приблизительно у 33,6% участников), разрешение использовать ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы Н2-рецепторов (их получали 22,4% и 23,8% больных) и исключение приема НДА. Основным критерием безопасности была частота желудочно-кишечных осложнений, включая эпизоды снижения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл, которые можно было связать с повреждением слизистой оболочки ЖКТ. Клинически значимые желудочно-кишечные осложнения при использовании целекоксиба возникала достоверно реже (1,3% и 2,4% соответственно, p < 0,001) (рис. 1).

Исследование GI-REASONS, как и CONDOR, четко подтверждает б0льшую безопасность целекоксиба в сравнении с традиционными НПВП, в том числе в ситуациях, моделирующих реальную клиническую практику.

Эторикоксиб, как и целекоксиб, был создан для повышения безопасности терапии НПВП. Он стал на сегодняшний день конечной точкой развития концепции селективных ингибиторов ЦОГ-2: соотношение инги-бирующих концентраций ЦОГ-1/ЦОГ-2 для эторикок-сиба составляет около 100, в то время как для целекоксиба - лишь около 6 .

Первые исследования однозначно подтверждали высокий уровень безопасности эторикоксиба. Так, метаанализ РКИ, законченных к 2003 г., в которых сравнивали эторикоксиб и н-НПВП (n = 5441), показал существенно меньшую частоту опасных желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата. Общая частота кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв на фоне приема этори-коксиба (60-120 мг) составила 1,24%, при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибупрофен) - 2,48% (p < 0,001) .

Серьезным доказательством большей безопасности эторикоксиба стало 2 масштабных 12-недельных РКИ (n = 742 и n = 680), в которых оценивали частоту развития эндоскопических язв верхних отделов ЖКТ у больных РА и ОА, принимавших эторикоксиб (120 мг), ибупрофен (2400 мг), напроксен (1000 мг) или плацебо. Указанное осложнение на фоне приема эторикоксиба отмечено у 8,1 и 7,4% больных, т. е. более чем в 2 раза реже, чем при приеме н-НПВП (17 и 25,3%, p < 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Четкая линия доказательств преимущества этори-коксиба, однако, была нарушена после публикации результатов MEDAL, самого большого на сегодняшний день РКИ НПВП. Гласной целью этого исследования было доказать, что эторикоксиб не более опасен для ССС, чем традиционные НПВП. Участником MEDAL стал 34 701 пациент с ОА и РА, которые в течение не менее 1,5 года получали эторикоксиб (60 или 90 мг) или диклофенак (150 мг/сут). При этом больные при наличии показаний могли использовать ИПП и НДА. В ито-

ге главный результат был достигнут: число кардиовас-кулярных катастроф (включая летальный исход) при использовании эторикоксиба и диклофенака оказалось практически одинаковым .

Вместе с тем данные по частоте серьезных желудочно-кишечных осложнений стали для организаторов MIDAL неприятным сюрпризом. Хотя их суммарная частота при использовании эторикоксиба была существенно ниже, чем при применении диклофенака (1 и 1,4%, р < 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Тем не менее нельзя сказать, что результаты MEDAL полностью зачеркивают данные предыдущих работ, но они заставляют думать, что нам известны далеко не все аспекты развития желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП, и что при их длительном приеме могут начать действовать патогенетические факторы, не значимые при их относительно кратковременном использовании.

Таким образом, имеются веские основания говорить о значительном снижении риска серьезных желудочно-кишечных осложнений и лучшей переносимости коксибов (целекоксиба и эторикоксиба) в сравнении с н-НПВП. Доказательства преимущества целекоксиба при этом представляются более четкими; препарат показал себя безопаснее в отношении осложнений не только в верхних, но и в нижележащих отделах ЖКТ .

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждают данные по-пуляционных исследований. В конце 2012 г. был опубликован метаанализ 28 эпидемиологических работ (выполненных с 1980 по 2011 г.), в которых оценивали развитие желудочно-кишечных осложнений при использовании различных НПВП. Целекоксиб демонстрировал минимальный относительный риск (RR) желудочно-кишечных осложнений - 1,45; опасность была явно выше при использовании ибупрофена (1,84), диклофенака (3,34), мелоксикама (3,47), нимесулида (3,83), кетопрофена (3,92), напроксена (4,1) и индометацина (4,14). Столь же низкий риск желудочно-кишечных осложнений, как у целекоксиба, авторы настоящего исследования определили и для одного из представителей традиционных НПВП - ацеклофенака (1,43) .

Целекоксиб при всех его достоинствах, однако, далек от идеала. При наличии высокого риска (в частности, у пациентов, имевших осложненные язвы или принимающих НДА) он может вызывать серьезные желудочно-кишечные осложнения. В этом плане весьма

показательны данные F. Chen и соавт. . Участником этого исследования стал 441 пациент с ревматическими заболеваниями, у которых в анамнезе отмечалось серьезное кровотечение из язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема НПВП. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori все больные в течение 12 мес получали целекоксиб (400 мг/сут) либо без дополнительной профилактики, либо в комбинации с эзомепразолом (20 мг). За период наблюдения рецидив кровотечения возник у 8,9% больных, принимавших только целекоксиб, и ни у одного из пациентов, получавших целекоксиб с эзомепразолом .

Главным же недостатком целекоксиба и эторикок-сиба является принадлежность к высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 - той разновидности НПВП, благодаря которой мировое медицинское сообщество узнало, что НПВП могут вызывать кардиоваскулярные осложнения .

Так, результаты исследования MEDAL, хотя и не показали увеличения числа кардиоваскулярных катастроф при использовании эторикоксиба, однако выявили его определенно негативное влияние на про-грессирование артериальной гипертензии . Кроме того, популяционные исследования и метаанализ РКИ свидетельствуют о существенном кардиоваскулярном риске, связанном с применением этого препарата .

Следует отметить, что многие эксперты считают целекоксиб в отличие от других коксибов достаточно безопасным для ССС. Этот факт подтверждает серия популяционных исследований, которые были рассмотрены в известном систематическом обзоре (включающем метаанализ) P. McGettigan и D. Henry . Авторы оценили данные 30 исследований случай-контроль, включавших 184 946 больных с кар-диоваскулярными осложнениями, и 21 когортного исследования (в которые суммарно входило более 2,7 млн пациентов), выполненных к 2011 г. Суммарный риск кардиоваскулярных осложнений (RR) при использовании целекоксиба составил 1,17 (1,08-1,27); это было несколько больше, чем на фоне напроксена 1,09 (1,02-1,16) и равно таковому при применении ибупрофена - 1,18 (1,11-1,25). При использовании других НПВП этот показатель оказался хуже - 1,20 (1,07-1,33) для мелоксикама, 1,30 (1,19-1,41) для индометацина, 1,40 (1,27-1,55) для диклофенака и 2,05 (1,45-2,88) для эторикоксиба .

Нельзя, однако, игнорировать ряд серьезных иссле -дований, свидетельствующих, что целекоксиб может повышать риск кардиоваскулярных катастроф. Так, в 2011 г. S. Trelle и соавт. опубликовали результаты метаанализа 31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в котором изучали безопасность целекоксиба, этори-коксиба, лумирококсиба и рофекоксиба; контролем служили различные н-НПВП, а также плацебо. Критерием оценки являлся риск развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти вследствие кардиоваску-лярных осложнений. В соответствии с полученными данными риск развития инфаркта миокарда на фоне

приема целекоксиба оказался выше, чем при приеме эторикоксиба (OR 1,35 и 0,75), а также препаратов сравнения - диклофенака (0,82) и напроксена (0,82), но ниже, чем у ибупрофена (1,61). Самое главное, что при использовании целекоксиба был повышен риск летального исхода (2,07), особенно в сравнении с на-проксеном (0,98). Правда, он был несколько ниже, чем при использовании ибупрофена (2,39) и значительно ниже, чем при применении диклофенака (3,98) и эторикоксиба (4,07) .

Несколько более высокая частота тромбоэмболи-ческих осложнений на фоне приема целекоксиба была показана в части РКИ. Так, в упомянутом выше исследовании SUCCESS-1 у больных, получавших целекоксиб, отмечено 10 случаев инфаркта миокарда (0,55 на 100 пациентов/лет), а у получавших напроксен или диклофенак - лишь 1 (0,11 на 100 пациентов/лет); различие недостоверно (р = 0,11) . В исследовании GI-REASONS частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема целекоксиба и н-НПВП не различалась: 0,4 и 0,3%, однако только у получавших целекоксиб отмечены эпизоды гибели от кардиоваскулярных осложнений (3 случая) и обострения ишемической болезни сердца, потребовавшие реваскуляризации (4 случая) .

Еще одним свидетельством возможного негативного влияния целекоксиба на состояние ССС стало масштабное популяционное исследование G. Gislason и со-авт. . Авторы изучали зависимость между приемом НПВП и риском смерти больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследуемую группу составили 58 432 пациента, которые прошли успешный курс лечения после первого инфаркта миокарда в период с 1995 по 2002 г. В дальнейшем 9773 больных перенесли инфаркт миокарда повторно, а 16 573 пациента умерли. Как показал проведенный анализ, прием любых НПВП ассоциировался с существенным риском смерти пациентов. При использовании целекоксиба опасность оказалась наибольшей (за исключением рофекоксиба) - HR 2,57; для диклофенака этот показатель составил 2,40, а для ибупрофена - 1,50 .

Таким образом, очевидно, что целекоксиб на сегодняшний день - признанный золотой стандарт гастро-интестинальной переносимости. Тем не менее считать использование целекоксиба решением проблемы безопасного использования НПВП, конечно, не приходится.

Фиксированная комбинация неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов и противоязвенных средств. Второй способ профилактики НПВП-гастропатии - использование гастропро-текторов, призванных защитить ЖКТ от негативных по -следствий приема НПВП . Первым из них стал синтетический аналог ПГЕ2 мизопростол, который устранял неблагоприятные последствия блокады ЦОГ-1, а следовательно, предупреждал развитие желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП. Главным доказательством его эффективности стало 12-месячное РКИ MUCOSA, участниками которого были 8843 пациента с РА, получавших НПВП в комбинации с ми-

зопростолом (по 200 мкг 4 раза в сутки) или плацебо. Мизопростол значительно снижал риск желудочно-кишечных осложнений: так, кровотечения и перфорации в группе активной терапии возникли у 0,76% больных, в контрольной группе - у 1,5% (p < 0,05) .

В дальнейшем на основе этого гастропротектора были созданы «защищенные» НПВП, такие как артро-тек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола .

К сожалению, мизопростол имеет плохую переносимость: он часто вызывает диспепсию и диарею. Побочные эффекты и неудобная схема применения существенно ограничили его использование в реальной практике, особенно после появления селективных ингибиторов ЦОГ-2 и начала широкого использования ИПП.

ИПП быстро завоевали популярность в качестве действенных и удобных гастропротекторов. Серия масштабных РКИ четко подтвердила их эффективность при лечении и профилактике НПВП-гастропатии , но тем не менее проблема НПВП-гастропатии не была полностью решена и одна из основных причин этого - недостаточная приверженность больных к терапии .

К сожалению, существенная часть больных, которые имеют серьезные факторы риска желудочно-кишечных осложнений и при этом регулярно используют НПВП, не принимают назначенные им гастропротек-тивные лекарства. Это может быть связано с определенным неудобством для больных («принимать две таблетки вместо одной»), увеличением стоимости лечения, а также отсутствием мотивации в том случае, когда прием НПВП не сопровождается какими-либо не -приятными симптомами («зачем принимать гастропро-тектор, если у меня не болит желудок?»). Кроме того, пациенты пожилого возраста могут попросту забывать и пропускать прием профилактических средств.

Эту проблему хорошо иллюстрирует работа американских ученых J. Goldstein и соавт. , которые оценили приверженность к гастропротективной терапии в когорте из 144 203 больных ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП. ИПП или Н2-блокаторы были строго рекомендованы 1,8% больных в связи с серьезным риском желудочно-кишечных осложнений, однако, как оказалось, почти треть (32%) пациентов использовали гастропротекторы нерегулярно или не использовали вовсе. И это привело к самым неприятным последствиям: риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц, не придерживавшихся гастропротективной терапии, был в 2,5 раза выше, чем у больных, аккуратно выполнявших назначение врача .

Ключом к решению задачи повышения приверженности больных может стать использование комбинированных препаратов, содержащих НПВП и противоязвенное средство. Возрождение идеи «защищенного НПВП» произошло через 20 лет после создания артро-тека, и главной причиной этого стало снижение интереса к селективным ЦОГ-2 ингибиторам после «кризиса коксибов».

Сегодня основным фактором, ограничивающим использование НПВП, многие эксперты считают не патологию ЖКТ, а опасность кардиоваскулярных катастроф . Ведь эффективная методика предупреждения кардиоваскулярных осложнений, связанных с НПВП, к сожалению, до настоящего времени не разработана. единственный эффективный метод профилактики тромбоэмболических осложнений - назначение антитромботических средств, таких как НДА, что резко повышает вероятность желудочно-кишечных осложнений .

Хотя негативное влияние на ССС относится к числу класс-специфических побочных эффектов НПВП, среди последних есть препараты, для которых риск развития этого осложнения достаточно низок. Это традиционные (неселективные) НПВП, и признанным лидером среди них, по данным многочисленных по-пуляционных и клинических исследований, является напроксен. За этим препаратом следуют ибупрофен и кетопрофен, применение которых также ассоциируется с достаточно низкой частотой кардиоваскулярных осложнений .

Именно эти препараты наиболее целесообразно использовать для создания комбинированных средств. В качестве гастропротектора наиболее приемлемы ИПП: они эффективны, удобны в использовании и хорошо переносятся. Правда, ИПП могут давать собственные побочные эффекты, такие как определенное повышение частоты кишечных инфекций, внебольнич-ной пневмонии , изменение метаболизма клопи-дагреля и метотрексата . Кроме того, в последние годы обсуждается вопрос о возможном негативном влиянии многолетнего приема ИПП на прогрессиро-вание постменопаузального остеопороза и повышение риска остеопоретических переломов . Вместе с тем их высокая эффективность для предупреждения опасных желудочно-кишечных осложнений вполне компенсирует относительно невысокий риск возможных побочных эффектов, вызываемых самими ИПП.

Идея сочетанного применения «кардиобезопасно-го» н-НПВП и ИПП, который устранит негативные последствия приема первого препарата на ЖКТ, была реализована при создании фиксированной комбинации напроксена и эзомепразола (ФКНЭ, Вимово™) .

Для того чтобы подтвердить снижение частоты желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата, было выполнено 2 масштабных 6-месячных РКИ (п = 854). В этих работах проводилось сравнение ФКНЭ и обычного кишечно-раствори-мого напроксена. Согласно полученным результатам, частота язв желудка и ДПК, возникших на фоне приема ФКНЭ, составила в первом исследовании 4,6%, а во втором - 8,1%. У больных, получавших только на-проксен, язвы выявлялись в несколько раз чаще (28,2 и 30% соответственно, р < 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Суммарная переносимость нового препарата, которая в большей степени определяется развитием диспепсии, так же оказалась существенно лучше. Количество отмен из-за побочных желудочно-кишечных эффектов у больных, принимавших ФКНЭ, составило 3,2 и 4,8%, у получавших только напроксен - 12% и 11,9% (р < 0,001) .

Вторым этапом изучения достоинств ФКНЭ стало его сравнение с целекоксибом - препаратом, который, как отмечено выше, по праву считается наиболее безопасным среди всех НПВП в отношении риска развития побочных желудочно-кишечных эффектов.

Сравнение ФКНЭ и целекоксиба проводилось в рамках двух идентичных по плану 12-недельных РКИ (п = 619 и п = 610). Исследуемые группы составляли пациенты с ОА, которым были назначены ФКНЭ (по 1 таблетке 2 раза в сутки), целекоксиб (200 мг/сут) или плацебо. Новый препарат не уступал по эффективности препарату сравнения. Что касается переносимости, то она была лучше (недостоверно) при использовании комбинированного препарата. Так, количество отмен из-за желудочно-кишечных осложнений на фоне приема ФКНЭ, целекоксиба и плацебо составило в первом исследовании 1,2, 1,6 и 2,4%, а во втором - 0,8, 3,7 и 2,5% .

Одновременно с ФКНЭ увидел свет еще один комбинированный препарат, содержащий кетопрофен (в дозе 100, 150 и 200 мг) в сочетании с омепразолом. В целом этот проект можно оценить как перспективный с учетом того, что кетопрофен является эффективным анальгетиком, а удачная лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества позволяет принимать его 1 раз в сутки , однако серьезных клинических исследований, которые показали бы безопасность нового препарата, до сих пор нет, поэтому судить о его достоинствах пока сложно.

единственной альтернативой ИПП в качестве гастропротектора может быть блокатор Н2-рецепторов фамотидин. Доказательством его эффективности стало 6-месячное РКИ, в ходе которого 285 больных, принимающих НПВП, получали фамотидин (80 мг, 40 мг) или плацебо. К концу периода наблюдения число язв желудка/ДПК составило 10, 17 и 33% соответственно. Это различие, однако, оказалось достоверным лишь для фамотидина в дозе 80 мг (^ < 0,05) .

По всей видимости, нет крупных РКИ, в которых проводилось прямое сравнение фамотидина и ИПП для профилактики НПВП-гастропатии. Тем не менее сопоставить их эффективность можно по результатам исследования Е N и соавт. . Исследуемую группу составили 311 больных ишемической болезнью сердца, которым была назначена комбинация НДА и клопида-греля; кроме этого, в период развития острого коронарного синдрома проводили курс эноксипарина или тромболизис. Для профилактики желудочно-кишечных осложнений на весь срок проведения антиагрегантной терапии (от 4 до 52 нед), больным назначали фамотидин (40 мг/сут) или эзомепразол (20 мг/сут). В итоге желу-

в сочетании напроксен в сочетании ибупрофен с эзомепразолом с фамотидином

Рис. 2. Результаты 6-месячных клинических испытаний фиксированных комбинаций НПВП и гастропротекторов: напроксен 500 мг в сочетании с эзомепразолом 20 мг 2 раза в сутки (п = 854) и ибупрофена 800 мг в сочетании с фамотидином 26,6 мг 3 раза в сутки (п = 1382) .

дочно-кишечное кровотечение развилось у 9 больных, получавших фамотидина (6,1%) и лишь у 1 (0,6%) пациента, принимавшего эзомепразола ^ < 0,001) .

Таким образом, фамотидин отчетливо уступает ИПП по профилактическому эффекту в отношении осложнений, связанных с приемом НДА. В отношении НПВП-гастропатии ситуация не совсем ясна, однако едва ли в этом случае фамотидин будет иметь какие-либо преимущества. Вместе с тем ряд экспертов считают важным достоинством фамотидина отсутствие осложнений, свойственных ИПП, а главное, негативного влияния на метаболизм клопидагреля, важнейшего компонента комплексной антиагрегантной терапии .

Недавно на фармакологическом рынке США появился оригинальный препарат Duexis®, содержащий 800 мг ибупрофена и 26,6 мг фамотидина. Препарат следует принимать 3 раза в сутки, т. е. предполагается применение максимальной суточной дозы ибупрофена - 2400 мг, в сочетании с очень высокой дозой фа-мотидина - 80 мг/сут .

Недавно опубликованы данные 6-месячных РКИ REDUCE-1 и 2 (всего 1382 больных), подтверждающие преимущества этого препарата. Следует отметить, что по сравнению с испытаниями ФКНЭ у пациентов в этих исследованиях риск желудочно-кишечных осложнений изначально был несколько ниже: средний возраст - 55 лет, язвенный анамнез - 6,2%, прием НДА - 15%. Согласно полученным данным, количество язв желудка на фоне комбинированного препарата составило 12,5%, в контроле - 20,7%, язв ДПК - 1,1% и 5,1% .

Хотя разница в частоте язв очевидна, однако при использовании комбинации ибупрофена и фамотиди-на они возникали чаще, чем при использовании ФКНЭ (рис. 2). Хотя такое сравнение не совсем правомочно, тем не менее оно явно напрашивается, поскольку эти работы имели сходное построение, количество и характеристику больных.

Важным недостатком дуэксиса может стать включе -ние в его состав ибупрофена. Имеются веские данные,

свидетельствующие о том, что он уменьшает анти-тромботический эффект НДА, использование которого показано многим пациентам с высоким кардиоваску-лярным риском . Негативное взаимодействие с НДА может существенно ограничить возможности применения комбинации ибупрофена и фамотидина у пациентов пожилого возраста, ведь большинство из них имеют заболевания ССС и нуждаются в антитром-ботической терапии.

Вообще хотя концепция комбинированных препаратов очень интересна, у нее есть определенные минусы. Так, эти препараты неудобны для применения короткими курсами или в режиме по требованию. Например, кишечно-растворимый напроксен в составе ФКНЭ начинает действовать лишь через 3 ч после приема, а значит, этот препарат подходит для контроля хронической боли, но не для ее экстренного купирования.

Другая проблема связана с тем, что ИПП и фамоти-дин обеспечивают защиту лишь верхних отделов ЖКТ, никак не влияя на развитие НПВП-энтеропатии. А эта патология, как было показано выше, может иметь очень серьезное клиническое значение.

Распространенность этой патологии демонстрируют результаты работы M. Doherty и соавт. . Авторы оценили эффективность ибупрофена и парацетамола (в монотерапии или в комбинации) у 892 больных ОА. Участники исследования составили 4 группы: в 1-й был назначен парацетамол (1 г), во 2-й - ибупрофен (400 мг), в 3-й - парацетамол (0,5 г) и ибупрофен (200 мг), в 4-й - парацетамол (1 г) и ибупрофен (400 мг); все лекарства больные принимали 3 раза в сутки. На фоне такого лечения через 3 мес снижение уровня гемоглобина на 1 г/л отмечено у 20,3, 19,6, 28,1 и 38,4% больных .

Видно, что даже при использовании ибупрофена в дозе лишь 1200 мг/сут у каждого пятого больного отмечалось развитие субклинической кишечной кровопо-тери. А использование дуэксиса предполагает длительный прием 2400 мг ибупрофена!

Такие же проблемы, вероятно, могут возникать и на фоне приема напроксена: ведь как показало цитированное выше исследование J. Goldstein и соавт. у большинства добровольцев, получавших напроксен с оме-празолом в течение 2 нед, отмечалось появление эрозивных изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

В то же время лишь реальный клинический опыт позволяет оценить значение той или иной медицинской проблемы. В этом плане любопытно заметить, что J. Goldstein и соавт. , изучавшие влияние НПВП на состояние тонкой кишки, и входили в число организаторов 6-месячных РКИ (n = 854), в которых сравнивали безопасность ФКНЭ и обычного напроксена. При этом каких-либо упоминаний о развитии анемии у участников этих исследований нет . Аналогично не было серьезных проблем с патологией тонкой кишки у пациентов, получавших ФКНЭ, при его сравнении с целекоксибом. Так, суммарно в двух РКИ (n = 1229) на фоне 3-месячного приема комбинации напроксена и эзомепразола снижение уровня гемоглобина более чем

Достоинства и недостатки коксибов и фиксированной комбинации н-НПВП и гастропротектора в качестве средства для профилактики НПВП-гастропатии

Показатель

Коксибы (целекоксиб, эторикоксиб)

н-НПВП + гастропротектор (Вимово™, Duexis®, Axorid®)*

Достоинства

Недостатки

Целевая группа пациентов

Быстрое действие

Снижение риска развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ, в том числе хронической кровопотери, связанной с НПВП-энтеропатией (доказано для целекоксиба)

Более высокий риск развития кардиоваскуляр-ных осложнений по сравнению с н-НПВП (по крайней мере с напроксеном и ибупрофеном) Комбинация с НДА повышает риск развития желудочно-кишечных осложнений

Относительно молодые пациенты с острой и хронической болью, имеющие факторы риска развития желудочно-кишечных осложнений, без сопутствующей патологии ССС

Низкая частота осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ

Низкая частота развития язв желудка при комбинации с аспирином

Лучшая переносимость по сравнению с традиционными НПВП

Входящие в состав комбинированных препаратов н-НПВП считаются наименее опасными в плане развития кардиоваскулярных катастроф (особенно напроксен)

Не подходят для купирования острой боли (Вимово™)

Не снижают риск развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ

Возможность развития побочных эффектов, связанных с гастропротективным препаратом** Могут снижать антитромботический эффект аспирина (ибупрофен)

Пациенты старшего возраста с хронической болью, связанной с ревматическими заболеваниями, с умеренным риском развития желудочно-кишечных и кардиоваскулрных осложнений

Примечание. * - препараты Duexis® и Axorid® не зарегистрированы в России; ** - ИПП могут повышать риск развития кишечных инфекций, пневмонии, уменьшать эффективность клопидогреля, а при длительном (многолетнем) приеме повышать риск прогрессирования постменопаузального остеопороза.

на 20 г/л отмечено лишь у 3 пациентов (среди принимавших целекоксиб - у одного) . В REDUCE-1 и 2 отмечено лишь 2 эпизода снижения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л - оба у пациентов, получавших комбинированный препарат .

В заключение следует отметить, что профилактика серьезных желудочно-кишечных осложнений у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП, - непростая задача, требующая индивидуального подхода и тщательной оценки важнейших факторов риска. В настоящее время в арсенале российского врача

Каратеев Андрей Евгеньевич - д-р мед. наук, зав. лаб. [email protected]

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial . Celecoxid long-term arthritis safety study. J. A. M. A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthri-tis patients: SUCCESS-1 study. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports . Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., Graham D. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial . J. A. M. A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison . Lancet. 1999; 354: 2106-11.

имеется 2 действенных инструмента для повышения безопасности терапии НПВП: селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) и фиксированная комбинация на-проксена и эзомепразола. Эти препараты имеют определенные преимущества и недостатки (см. таблицу), анализ которых позволяет выделять целевые группы пациентов, у которых их применение будет наиболее целесообразным. Их не следует рассматривать как конкурентов - скорее, коксибы и препарат Вимово™ будут дополнять друг друга, расширяя возможности лечения хронической боли.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database . Open Rheumatol. J. 2012; 6: 44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomized, double-blinded, parallel-group clinical trials. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial . Am. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects . J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs . non-selec-

гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях; e-mail:

tive NSAIDs: an updated combined analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events . Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Di-clofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac . Gastroenterology. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial . Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies . PLoSMed. 2011; 8 (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Risk of death or rein-farction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction . Circulation. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis . Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. The pharmacology of esomeprazole and its role in gastric acid related diseases . Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Prescription of and adherence to non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotec-tive agents in at-risk gastrointestinal patients . Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastro-duodenal ulcer complications . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opin-

ions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression . Am. J. Gastroenterol. 2007; 102 (9): 2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel and proton pump inhibitors - where do we stand in 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors . Oncologist. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Safety aspects and rational use of a naproxen + esomeprazole combination in the treatment of rheumatoid disease. Drug. Health Patient Saf. 2011; 3: 1 -8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone . Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials . Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole . Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazole compared with fa-motidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): a new approach to gastroprotection for patients with chronic pain and inflammation who require treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug . Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone for Reduction of Gastric and Duodenal Ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction . Arch. Intern. Med. 2004; 164: 852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxy-genase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/ paracetamol in community-derived people with knee pain Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.