Профессионально о болезнях
и их лечении

Я не боюсь!

сайт - сайт про болезни, где пациенты делятся своими историями

Лопинавир и ритонавир

Показания к применению

Сочетание лопинавира и ритонавир используется с другими препаратами для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Лопинавир и ритонавир в классе лекарств, названных ингибиторами протеазы. Они работают за счет уменьшения количества ВИЧ в крови. При лопинавир и ритонавир, взятые вместе, ритонавир также помогает увеличить количество лопинавира в организме таким образом, что лекарство будет иметь больший эффект. Хотя лопинавиром и ритонавир не вылечить ВИЧ, эти препараты могут снизить вероятность развития синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и ВИЧ-инфекции заболеваний, таких как серьезные инфекции или рака. Принимая эти препараты вместе с практикующими безопасный секс и сделать другие изменения образа жизни может снизить риск передачи вируса ВИЧ другим людям.

Меры предосторожности

Прежде чем принимать лопинавир и ритонавир, скажите вашему доктору и фармацевту, если у вас аллергия на лопинавиром, ритонавир (Norvir), любые другие лекарства, или любой из ингредиентов в лопинавиром и ритонавир таблеток или раствора. Попросите вашего фармацевт для получения списка ингредиентов. Расскажите своему врачу, если вы принимаете какие-либо из следующих препаратов: Alfuzosin (Uroxatral); цизаприд (Propulsid) (не доступен в США); спорыньи лекарства, такие как дигидроэрготамина (DHE 45, Migranal), Эргоновин, эрготамина (Ergomar, в Cafergot, в Migergot), и Methylergonovine (Methergine); ловастатин (Altoprev, Mevacor, в Advicor); мидазолам (разбираются); пимозида (Orap); рифампицин (Rimactane, Rifadin, в Rifamate, в Rifater); Силденафил (только бренд Revatio используется при заболеваниях легких); симвастатин (Simcor, Zocor, в Vytorin); или триазолам (Halcion). Ваш врач, вероятно, сказать вам не принимать лопинавир и ритонавир, если вы принимаете один или более из этих препаратов. Расскажите своему врачу и фармацевту, какие другие предписание и продаваемые без рецепта лекарства, витамины, и пищевые добавки вы принимаете. Не забудьте упомянуть любое из следующих действий: антикоагулянты ("кровь разбавителей"), такие как варфарин (Coumadin); противогрибковые препараты, такие как итраконазол (Sporanox), кетоконазол (Низорал), и вориконазола (Vfend); атовакуон (Mepron, в Маларон); бета-блокаторы; боцепревир (Victrelis); бозентан (Tracleer); бупропион (Wellbutrin, Zyban); блокаторы кальциевых каналов, такие как фелодипин, никардипин (Cardene), и нифедипин (Адалат, Procardia); для снижения уровня холестерина препараты, такие как аторвастатин (Lipitor), и розувастатина (Crestor); кларитромицин (Biaxin); колхицин (Colcrys); дигоксин (Lanoxin); фентанил (Actiq, Duragesic, Onsolis); флутиказона (Advair, в Flovent); фосампренавир (Lexiva); некоторые лекарственные препараты для лечения рака, такие как дазатиниб (Sprycel), нилотиниба (Tasigna). винбластин и винкристин; некоторые препараты для нерегулярного сердцебиения, такие как амиодарон (Cordarone, Pacerone), лидокаин и хинидин (Quinidex); некоторые лекарства для изъятия таких как карбамазепин (Equetro, Tegretol), фенобарбитал (Luminal, Solfoton) и фенитоина (Dilantin); лекарства, которые подавляют иммунную систему, такие как циклоспорин (Neoral, SANDIMMUNE), сиролимус (Rapamune), и такролимуса (Prograf); метадон (Dolophine); устные стероиды, такие как дексаметазон (Decadron, Dexone); другие противовирусные препараты, такие как абакавир (Зиаген, в Кивексе, в Тризивиру); атазанавир (Реатаз), делавирдин (Рескриптор), эфавиренц (Сустива), индинавир (Crixivan), маравирок (Selzentry), нелфинавир (Вирасепт), невирапин (Вирамун), ритонавир (Norvir), тенофовир (Виреад, в Atripla, в Трувады) , типранавир (Аптивус), саквинавир (Инвираза) и зидовудин (ретровир, в Комбивиру, в Тризивиру); рифабутин (Mycobutin); сальметерол (Serevent, в Advair); Силденафил (Виагра); тадалафил (Adcirca, Сиалис); тразодон (Oleptro) и варденафил (Левитра). Если вы принимаете пероральный раствор, а также рассказать своему врачу, если вы принимаете дисульфирам (Antabuse) или метронидазол (Flagyl). Ваш доктор может потребоваться изменить дозы ваших лекарств или тщательно следить за вами, побочных эффектов. Если ты принимаешь диданозин, принимайте его за 1 час до или через 2 часа после приема лопинавира и ритонавир решение с пищей. Если вы принимаете лопинавир и ритонавир таблетки, вы можете взять их на пустой желудок, в то же время, как вы берете диданозина. Расскажите своему врачу, что растительные продукты, которые вы принимаете, особенно продуктов, содержащих зверобой. Вы не должны принимать зверобой во время вашего лечения с лопинавир и ритонавир. Расскажите своему врачу, если у вас есть или когда-либо имели длительный QT интервал (редкая проблема сердце, что может привести к нерегулярное сердцебиение, обмороки или внезапной смерти), нерегулярное биение, низкий уровень калия в крови, гемофилия, высокий уровень холестерина или триглицеридов (жиров) в крови, панкреатита (опухоль поджелудочной железы), или сердца или печени заболевания. Вы должны знать, что лопинавир и ритонавир может снизить эффективность гормональных контрацептивов (противозачаточных таблеток, пластырей, колец, или инъекций). Поговорите со своим врачом об использовании другую форму контроля над рождаемостью. Вы должны знать, что некоторые ингредиенты в лопинавиром и ритонавир решение может вызвать серьезные и опасные для жизни побочные эффекты у новорожденных младенцев. Лопинавир и ритонавир пероральный раствор не следует уделять доношенных детей младше 14 дней или недоношенных детей моложе 14 дней мимо их первоначальной даты, если врач не думает, что есть хороший повод для ребенка получить правильное лечение после рождения. Если врач вашего ребенка выбирает давать ребенку лопинавира и ритонавир решение сразу же после рождения, ваш ребенок будет тщательно контролироваться на наличие признаков серьезных побочных эффектов. Вызов врача вашего ребенка сразу же, если ваш ребенок очень сонный или имеет изменения в дыхании во время своего лечения лопинавир и ритонавир устного решения. Вы должны знать, что ваше тело жир может увеличить или перехода на другие участки тела, такие как верхней части спины, шеи ("" Буффало горб ""), грудь, и вокруг вашего желудка. Вы можете заметить потерю жира от вашего лица, ноги и руки. Вы должны знать, что у вас могут возникнуть гипергликемия (повышение в ваш уровень сахара в крови), пока вы принимаете это лекарство, даже если вы уже не имеете диабет. Расскажите своему врачу сразу же, если у вас есть какой-либо из следующих симптомов при принятии лопинавира и ритонавира: сильная жажда, частое мочеиспускание, крайнего голода, затуманенное зрение, или слабость. Это очень важно обратитесь к врачу, как только у вас есть какой-либо из этих симптомов, потому что высокий уровень сахара в крови, который не лечится может вызвать серьезное состояние называется кетоацидоз. Кетоацидоз может стать опасным для жизни, если это не лечится на ранней стадии. Симптомы кетоацидоза включают в себя: сухость во рту, тошнота и рвота, одышка, дыхание, что пахнет фруктовый, и помутнением сознания. Вы должны знать, что в то время как вы принимаете лекарства для лечения ВИЧ-инфекции, иммунная система может стать сильнее и начать бороться с другими инфекциями, которые уже были в вашем теле. Это может привести к развиваются симптомы этих инфекций. Если у вас есть новые или ухудшение симптомов после начала лечения лопинавир и ритонавир, не забудьте сказать врачу.

Передозировка

В случае передозировки, позвоните в местный токсикологический центр 1-800-222-1222. Если жертва рухнула или не дышит, позвоните местные аварийные службы на 911. Это особенно важно, чтобы получить медицинскую помощь сразу же, если ребенок пьет больше, чем обычной дозы раствора. Раствор содержит большое количество алкоголя и других ингредиентов, которые могут быть очень вредны для ребенка.

Побочные эффекты

Лопинавир и ритонавир может вызвать побочные эффекты. Расскажите своему врачу, если любой из этих симптомов тяжелой или не уходят:

• слабость
• диарея
• изжога
• потеря в весе
• головная боль
• Трудность засыпания или спать
• мышечная боль
• онемение, жжение или покалывание в руках или ногах

Некоторые побочные эффекты могут быть серьезными. Если вы испытываете какие-либо из следующих симптомов, немедленно обратитесь к врачу или получить чрезвычайную медицинскую помощь:

• тошнота
• рвота
• боль в животе
• крайняя усталость
• потеря аппетита
• боль в правой верхней части живота
• пожелтение кожи или глаз
• зуд кожи
• головокружение
• легкомысленность
• обморок
• нерегулярное сердцебиение
• волдыри

Лопинавир и ритонавир может вызвать другие побочные эффекты. Позвоните своему врачу, если у вас есть какие-либо необычные проблемы, принимая это medication.If вы испытываете серьезный побочный эффект, вы или ваш врач может отправить отчет Продовольственной и лекарствами администрации (FDA) MedWatch Неблагоприятные события отчетности программы онлайн [на HTTP: / /www.fda.gov/Safety/MedWatch ] или по телефону: .

Специальная диета

Если ваш врач говорит вам иначе, продолжить нормальную диету.

Если пропустили прием

Примите пропущенную дозу, как только вы помните. Однако, если это почти время для следующей дозы, пропустите пропущенных дозы и продолжают дозирования расписанию. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенный.

Дополнительная информация

Держите все назначения с вашим врачом и лаборатории. Ваш врач будет порядка определенные лабораторные тесты, чтобы проверить реакцию вашего организма на лопинавиром и ритонавира. Не позволяйте никому принимать лекарства. Попросите вашего фармацевт любые вопросы, у вас об заправки ваш рецепт. Это важно для вас, чтобы сохранить письменный перечень всех рецепту и без рецепта (более-внебиржевом) лекарства, которые вы принимаете, а также любые продукты, такие как витамины, минералы, или других пищевых добавок. Вы должны довести этот список с вами каждый раз, когда вы посещаете врача или если вы ложитесь в больницу. Это также важная информация для проведения с вами в случае возникновения чрезвычайных ситуаций.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Лопинавир и ритонавир

Торговое название

Лопинавир и ритонавир

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100/25 мг и 200/50 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - лопинавир (микронизированный) 100.00 мг или 200.00 мг (соответственно), ритонавир (микронизированный) 25.00 мг или 50.00 мг (соответственно),

вспомогательные вещества: коповидон (Пласдон S-630), сорбитана монолаурат (Cпан 20), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), полоксамер 188 (Латрол F68), натрия стеарилфумарат,

состав оболочки: гипромеллоза (Метоцел Е5 LV), полиэтиленгликоль 400 (Полигликоль), полисорбат 80 (Твин 80), титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид желтый (Е 172) (Сиковит желтый 10).

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "D91" на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 100/25 мг).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "Х" на одной стороне и "28" на другой стороне (для дозировки 200/50 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы HIV протеиназы.

Код АТХ J05AE

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (Сmax) лопинавира в плазме крови составляет 12.3 ± 5.4 мкг/мл через 4 часа после введения при многократном приеме дозы 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки в течение 2 недель. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет 8.1 ± 5.7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составлет 113.2 ± 60.5 мкг/час/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию: введение однократной 400/100 мг дозы Лопинавира и ритонавира после приема пищи (высокое содержание жира, 872 ккал, 56% жирности) по сравнению с состоянием натощак было связано с отсутствием значительных изменений Cmax и AUCinf, поэтому препарат можно принимать с пищей или натощак. Лопинавир и ритонавир в таблетках также продемонстрировал меньшую фармакокинетическую неустойчивость при всех условиях питания по сравнению с Лопинавиром и ритонавиром в мягких капсулах.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается и с альфа-1 кислым гликопротеином (AAG), и с альбумином, однако он имеет более высокое сродство с AAG. В равновесном состоянии, связывание белка лопинавира остается постоянным в диапазоне наблюдаемых концентраций после таблеток в дозе 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки, и аналогично у здоровых добровольцев и у ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Исследование 14C-лопинавира на людях продемонстрировало, что 89% плазменной радиоактивности после однократной дозы таблеток 400/100 мг Лопинавира и ритонавира было по причине исходного активного вещества. Как минимум 13 окислительных метаболитов лопинавира были идентифицированы у человека. 4-оксо и 4-гидроксиметаболит эпимерная пара являются главными метаболитами с противовирусной активностью, но содержат только незначительные количества общей плазменной радиоактивности. Ритонавир продемонстрировал индуцирование метаболиче-ских ферментов, приводящее к индуцированию его собственного метаболиз-ма, и вероятно к индуцированию метаболизма лопинавира. Концентрации лопинавира перед введением дозы снижаются со временем при многократной дозировке, стабилизируясь после приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение: после дозы 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира, приблизи-тельно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% введенной дозы 14C-лопинавира было обнаружено в моче и кале, соответственно. Неизмененного лопинавира насчитывалось приблизительно 2,2% и 19,8% введенной дозы в моче и кале, соответственно. После многократного дозирования, меньше чем 3% дозы лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, в среднем, составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Дозирование один раз в сутки: при приеме таблеток Лопинавира и ритонавира один раз в сутки фармакокинетика была оценена у ВИЧ-инфицированных испытуемых, не получавших антиретровирусного лечения. Препарат Лопинавир и ритонавир в дозе 800/200 мг был введен в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг за один прием. Ежедневное дозирование 800/200 мг Лопинавира и ритонавира один раз в сутки в течение 2 недель без ограничения пищи (n=16) дало среднюю ± SD пиковую концентрацию лопинавира в плазме (Cmax) равную 14,8 ± 3,5 мкг/мл, возникшую приблизительно через 6 часов после введения. Средняя минимальная концентрация при равновесном состоянии перед утренней дозой была 5,5 ± 5,4 мг/мл. AUC лопинавира после 24-часового интервала дозирования в среднем равнялась 206,5 ± 89,7 мг ч/мл.

По сравнению с многократным режимом приема, дозирование один раз в сутки связано со снижением значений Cmin /Ctrough приблизительно на 50%.

Фармакокинетика у детей. Устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляли 72.6 ± 31.1 mг·час/мл, 8.2 ± 2.9 mг/мл и 3.4 ± 2.1 mг/мл, соответст-венно после лопинавир/ритонавир в пероральном растворе в дозах 230мг/57.5мг/м2 без невирапина, и 85.8 ± 36.9 mг·час/мл, 10.0 ± 3.3 mг/мл и 3.6 ± 3.5 mг/мл, соответственно, после лопинавир/ ритонавир в пероральном растворе в дозах 300мг/75 мг/ м2 в комбинации с невирапином.

Режим дозирования 230мг/57.5мг/м2 два раза в сутки без невирапина и режим дозирования 300мг/75мг/м2 два раза в сутки с невирапином образовал плазменные концентрации лопинавира, аналогичные плазменным концентрациям, полученным у взрослых пациентов, принимающих дозу 400/100 мг два раза в сутки без невирапина. Прием препарата Лопинавир и ритонавир в виде таблеток один раз в сутки у детей не был оценен.

Пациенты пожилого возраста. Никаких отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность. Наблюдается ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30 %, которое не имеет клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир - пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартил протеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Препарат должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целиком, не жевать, не разламывать и не измельчать. Таблетки можно применять независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендуемая доза составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки; по 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки у пациентов с менее чем 3-мя лопинавир-ассоциированными мутациями, независимо от приема пищи. Недостаточно данных о применении Лопинавира и ритонавира 1 раз в день у пациентов с 3-мя и более лопинавир-ассоциированными мутациями.

Препарат Лопинавир и ритонавир не должен применяться один раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия

Омепразол и ранитидин. Лопинавир и ритонавир может использоваться в комбинации с препаратами снижающими кислотность (омепразол и ранитидин) без коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир, нелфинавир. Следует учесть необходимость повышения дозы препарата Лопинавир и ритонавир до 500/125 мг 2 раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение, и у которых можно предположить снижение чувствительности к лопинавиру (данные анамнеза о лечении или лабораторные данные). Не следует применять препарат один раз в сутки в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети старше 6-и лет: взрослую дозу Лопинавира и ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) можно использовать у детей с весом 35 кг или больше, или с площадью поверхности тела (ППТ)* больше 1,4 м2 (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина нелфинавира или ампренавира). Для детей с весом меньше 35 кг или ППТ от 0,5 до 1,4 м2 и способных глотать таблетки см. таблицу с рекомендациями по дозировке у детей ниже. Для детей не способных глотать таблетки и с ППТ менее 0.6 м2 необходимо принимать препарат в форме раствора для перорального введения. Применение Лопинавира и ритонавира 1 раз в сутки у детей не исследовалось.

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = √ (Рост (см) X масса тела (кг) / 3600)

Таблица 1. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфина-вира или ампренавира)

Таблица 2. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Сопутствующее применение эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира

Таблица 3. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Таблица 4. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Масса тела (кг)	Лопинавира и ритонавира 100/25 мг 2 раза в сутки (при сопутствующем применении эфавирен-за, невирапина, нелфинавира или ампренавира)
от 7 до < 15 кг
от 15 до 20 кг	2 таблетки
от > 20 до 30 кг	3 таблетки
от > 30 до 45 кг	4 таблетки (или 2 таблетки по 200/50 мг)
	5 таблеток

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает приблизительно на 30 %, что не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не нужна. Следует соблюдать осторожность при применении Лопинавира и ритонавира у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Побочные действия

Побочные реакции, у взрослых пациентов.

Побочные реакции, о которых сообщалось (при проведении клинических исследований), были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1 - 10 %), нечасто (0.1 - 1 %).

Очень часто

Тошнота, диарея

Инфекции верхних дыхательных путей

Анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, нейтропения

Артериальная гипертензия

Крапивница, отек Квинке

Артралгия, боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы

Инфекции нижних дыхательных путей

Целлюлит, фолликулит, фурункулез

Мигрень, бессонница, нейропатия, периферический неврит, головокружение

Беспокойство

Рвота, боль в животе, диспепсия, гастроэнтерит, колит, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, вздутие живота, вздутие кишечника, геморрой

Почечная недостаточность

Эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия

Сыпь, макуло-папулезная сыпь, липодистрофия, зуд, дерматит, экзема, себорейный дерматит, ночное потовыделение

Астения

Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина в плазме крови, снижение веса, снижение аппетита, сахарный диабет

Повышение уровней: глюкозы, амилазы, АЛТ/АСТ, глутаматпируват трансферазы (ГПТ)/АЛТ, отклонение от нормы показателей печеночных проб

Синдром иммунной реактивации

Мужской гипогонадизм

Повышенный аппетит, лактатацидоз, повышение веса

Необычные сновидения, снижение либидо

Церебральные осложнения, судороги, тремор, потеря вкуса

Зрительные расстройства, головокружение, звон в ушах

Атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, тромбофлебит

Запор, сухость во рту, недержание кала, гастрит, язва желудка, дуоденит, изъязвления слизистой оболочки рта, стоматит, желудочнокишечное кровотечение переходящее в ректальное кровотечение

Холангит, жировая дистрофия печени, гепатомегалия

Алопеция, капиллярит, васкулит

Остеонекроз, рабдомиолиз

Гематурия, нефрит

Снижение переносимости глюкозы, увеличение веса, снижение веса, повышение уровня билирубина в крови, изменение гормонального уровня, патологические изменения лабораторных показателей, повышение уровня препаратов в плазме крови, повышение уровней липазы, почечного клиренса креатинина

Побочные реакции у детей.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов. Наиболее часто сообщалось об извращении вкуса, рвоте и диарее.

Вирусная инфекция

Извращение вкуса

Запор, рвота, панкреатит

Гепатомегалия

Сыпь, сухость кожи

Лихорадка

Увеличение времени частичной активации тромбопластина; снижение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов; повышение или снижение уровня натрия, калия, кальция; повышение: билирубина, АЛТ/АСТ, ГПТ/АЛТ, амилазы, общего холестерина, мочевой кислоты; нейтропения

Побочные реакции, возникшие при практическом применении (в клинике)

Сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе, гепатите, редко - желтухе; синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме; брадиаритмии, остеонекрозе

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру и ритонавиру или любому из компонентов препарата

Одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: астемизол, терфенадин, блонансерин, мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) и варденафил, сильденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН)), фузидиновая кислота, антагонист альфа-адренорецепторов: альфузозин

Одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Тяжелая печеночная недостаточность

Беременность и период лактации

Детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Лопинавир и ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, используемых в клинике.

Лопинавир и ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450, а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Лопинавир и ритонавир.

При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир следует тщательно контролировать состояние больного.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Не наблюдались изменения фармакокинетики лопинавира при назначении препарата Лопинавир и ритонавир в комбинации со ставудином или ламивудином.

Лопинавир и ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому понижает концентрацию зидовудина и абакавира. Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир с тенофовира дизопроксила фумаратом приводит к росту уровня тенофовира, приблизительно на 30 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать ассоциируемые нарушения, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, редко - о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратимой транскриптазы. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась при совместном применении с невирапином. Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом. Дозу таблеток Лопинавира и ритонавира можно повышать до 500 мг/125 мг дважды в сутки при совместном применении с эфавирензем (600 мг один раз в сутки). Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Оптимальные по безопасности и эффективности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с Лопинавиром и ритонавиром не установлены. Поэтому совместное применение Лопинавира и ритонавира с ингибиторами ВИЧ-протеазы требует тщательного контроля.

Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять препарат один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром. Совместное применение стандартных доз Лопинавира и ритонавира с фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и индинавира почти не влияет на концентрацию лопинавира. Совместное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и саквинавира по сравнению с применением одного препарата Лопинавир и ритонавир почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение препарата один раз в сутки при комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира дважды в сутки, по сравнению с приемом одного лекарственного средства Лопинавир и ритонавир, AUC и минимальная концентрация (Cmin) лопинавира увеличивались на 33% и на 64%, соответственно.

Ингибиторы HIV-протеазы. Одновременное применение телапревира и препарата Лопинавир и ритонавир уменьшает выделение телапревира в равновесном состоянии, в то время как на выделение лопинавира не влияет.

Одновременное применение боцепревира и Лопинавира и ритонавира уменьшает выделение боцепревира и лопинавира в равновесном состоянии. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Антагонисты HIV-CCR5. Одновременное применение маравирока с препаратом Лопинавир и ритонавир может повысить содержание маравирока в плазме крови. Доза маравирока должна быть снижена при применении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению маравирока.

Другие лекарственные средства

Анальгетики

Фентанил: лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение плазмовых концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания.

Антиаритмические средства: концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и контролировать их концентрацию в плазме крови.

Дигоксин: совместное назначение вызывает повышение уровня дигоксина в плазме, поэтому назначать с осторожностью.

Противоопухолевые препараты (дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин): при одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых побочных реакций. При одновременном применении дасатиниба и нилотиниба для их дозирования следует придерживаться инструкции по применению этих препаратов.

Антикоагулянты: концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови.

Одновременное применение ривароксабана с Лопинавиром и ритонавиром могут повысить выделение ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): стимулируют CYP3A4 и могут снижать концентрации лопинавира.

Ламотриджин и вальпроат: совместное применение Лопинавира и ритонавира с одним из этих препаратов сопровождалось снижением выделения антиконвульсантов; были сообщения о 50% снижении выделения ламотриджина. Применять с осторожностью. Возможно увеличение дозы этих препаратов при применении с Лопинавиром и ритонавиром и рекомендуется контроль терапевтических концентраций антиконвульсантов, особенно во время подбора доз.

Антидепрессанты:

Бупропион. Е|сли совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом| необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем концентрации бупропиона, без превышения рекомендуемой дозы.

Тразодон. Совместное использование малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме (AUC увеличивается в 2.4 раза). Комбинацию нужно использовать с осторожностью и низшей дозой тразодона.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир и ритонавир может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Следует избегать совместного применения Лопинавира и ритонавира с вориконазолом, если только польза от применения не будет превышать риск.

Средства для лечения подагры: концентрации колхицина, как ожидается, возрастут при совместном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению колхицина.

Лопинавир и ритонавир заметно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Рифабутин: следует уменьшить дозу рифабутина на 75% (т.е., 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина.

Рифампин: не следует применять одновременно со стандартной дозой лопинавира/ритонавира в связи возможным развитием резистентности к лопинавиру/ритонавиру или ко всему классу ингибиторов протеаз или других одновременно применяемых противовирусных препаратов.

Рифампицин: из-за сильного понижения концентрации лопинавира, рифампицин не должен применяться в комбинации с препаратом Лопинавир и ритонавир.

Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Флутиказона пропионат: не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников. При длительном применении следует подобрать альтерна-тивное флутиказону пропионату средство.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин): Лопинавир и ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы: одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила не рекомендовано. Группа препаратов, которые зависят от CYP3A4-метаболизма, одновременне применение приводит к 2-11 кратному повышению AUC ингибитора фосфодиэстеразы и приводит к росту ассоциируемых побочных реакций. Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/-ритонавир, так как это приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и лопинавира/ритонавара противопоказано у пациентов с легоч-ной артериальной гипертензией.

Аванафил. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила приведет к значительному повышению влияния аванафила и не рекомендуется.

Тадалафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 10 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

При применении тадалафила в лечении легочной артериальной гипертензии у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 2.5 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

Растительные препараты. Пациентам на терапии Лопинавиром и ритонавиром не следует применять препараты растительного происхожде-ния, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром не рекомендуется. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с Лопинавиром и ритонавиром не прогнозируется. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус: одновременный прием препарата Лопинавир и ритонавир может повысить их концентрации в крови. Необходимо частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме.

Лопинавир и ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме. Нужен мониторинг концентраций метадона в плазме.

Пероральные противозачаточные средства: поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме эстрогенсодержащих контрацептивов и Лопинавира и ритонавира.

Вазодилятаторы: одновременное применение бозентана и препарата Лопинавир и ритонавир повышает максимальную концентрацию (Сmax) и величину AUC. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению бозентана.

Мидазолам: активно метаболизуется CYP3A4, поэтому совместное применение может привести к большому росту концентрации бенздиазепина в плазме. Необходима коррекция индивидуальных доз, если необходимо более чем одно введение мидазолама.

Клинические исследования показали клинически не значимые взаимодействия между препаратом Лопинавир и ритонавир и ралтегравиром.

Не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между Лопинвиром и ритонавиром и дизипрамином, ранитидином, омепразолом, флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитро-мицином или флуконазолом.

Средства, снижающие кислостность желудочного сока: изменение дозы Лопинавир и ритонавира не требуется.

Особые указания

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции.

Антимикробные средства

Стандартные дозы препарата не могут одновременно приниматься с рифампином, потому что быстрое снижение концентрации лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект.

Кортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение Лопинавира и ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Одновременное применение с флутиказона пропионатом может значительно увеличить концентрацию флутиказона пропионата в плазме крови и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови. Были получены сообщения о системных кортикостероидных эффектах, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, когда лопинавир/ритонавир использовался с ингаляционной или интраназальной формами флутиказона пропионата или будесонида.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих Лопинавир и ритонавир. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и препарата Лопинавир и ритонавир противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией.

Растительные препараты. Пациентам, находящимся на терапии Лопинавиром и ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение Лопинавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Ингибиторы HIV-протеазы, включая лопинавир/ритонавир должны применяться с осторожностью одновременно с розувастатином или другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (напр., аторвастатин), так как это может привести к развитию серьезных побочных реакций, таких как миопатия, включая рабдомиолиз.

Типранавир

Совместное применение в комплексном лечении ВИЧ-инфицированных взрослых типранавира (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг дважды в день) и Алувией (400/100 мг дважды в день) приводит к 55 % и 70% снижению AUС и Cmin лопинавира соответственно.

Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Гипергликемия

У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы, были впервые диагностированы: сахарный диабет, гипергликемия или обострение сахарного диабета. Некоторым пациентам потребовалась инициальная терапия или подбор дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов для лечения данных состояний. В некоторых случаях гипергликемия сопровождалась кетоацидозом. У пациентов, прекративших лечение ингибиторами протеаз, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Поскольку данные случаи были сообщены при практическом применении в клинической практике, частота их возникновения не может быть установлена, а также не может быть установлена причинно-следственная связь между приемом ингибиторов протеаз и гипергликемией.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Лопинавир и ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. При установлении диагноза панкреатит - терапия Лопинавиром и ритонавиром должна быть прекращена.

Заболевания печени

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль, при появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина через 7 дней после начала терапии Лопинавиром и ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер, тем не менее причинно-следственная связь не была установлена. Возможно повышение уровня АЛС/АСТ у таких пациентов, особенно в первые несколько месяцев терапии Лопинавиром и ритонавиром.

Заболевания почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Лопинавир и ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что препарат будет выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Резистентность/ Перекрестная резистентность

У ингибиторов протеазы существует разная степень перекрестной резистентности.

Исследования эффекта терапии лопинавира/ритонавира и, как следствие, эффективности применения ингибиторов протеаз еще не завершены.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Удлинение интервала PR|

Лопинавири и ритонавир может вызвать незначительное асимптоматическое| удлинение интервала PR||. Имеются редкие сообщения об атриовентри-кулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца и нарушения проводимости; у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR| (например, верапамил| или атазанавир|), при одновременном применении Лопинавира и ритонавира. Таким пациентам препарат необходимо применять с осторожностью.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комплексная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сопровождалась перераспределением жировой ткани (липодистрофия) и включала в себя центральное ожирение, жировую гипертрофию («бычий горб»), периферическую атрофию, атрофию лица, увеличение груди и «кушингоидную внешность». Механизм и последствия данных проявлений в настоящее время не известен. (Причинно-следственная связь с приемом препарата не была установлена.)

Повышение уровня липидов

Лечение Лопинавиром и ритонавиром может привести к повышению концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Особенное внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Синдром иммунный реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Такие реакции могут быть в течении первых недель/месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости - назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре). Тем не менее время проявления их очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения лопинавир/ритонавиром.

Применение у пациентов пожилого возраста. Применять с осторожностью, учитывая более частое снижение печеночной, почечной, сердечной деятельности у пожилых пациентов, а также сопутствующие заболевания и другую сопутствующую лекарственную терапию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работы с механизмами. Пациентов следует предупредить, что при лечении Лопинавиром и ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты и других побочных реакций (см. раздел Побочные действия).

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая поддерживающая терапия на фоне наблюдения за жизненно-важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для Лопинавира и ритонавира при передозировке не существует. По показаниям проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Поскольку Лопинавир и ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.

Противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Показания

СПИД (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Побочное действие

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.

Со стороны половой системы: мужской гипогонадизм, аменорея, снижение либидо.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.

Прочие: астения, лихорадка, озноб, бронхит, миалгия.

Противопоказания

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Особые указания

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Русское название

Лопинавир + Ритонавир

Латинское название веществ Лопинавир + Ритонавир

Lopinavirum + Ritonavirum (род. Lopinaviri + Ritonaviri)

Фармакологическая группа веществ Лопинавир + Ритонавир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика веществ Лопинавир + Ритонавир

Комбинированное противовирусное (ВИЧ ) средство, содержащее лопинавир и ритонавир.

Фармакология

Фармакологическое действие - противовирусное .

Фармакодинамика

Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы ВИЧ и обеспечивает противовирусную активность комбинации лопинавир + ритонавир. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартилпротеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартилпротеазы человека.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резистентности к комбинации лопинавир + ритонавир изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы ВИЧ .

В клинических исследованиях противовирусной активности комбинации лопинавир + ритонавир у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований комбинации лопинавир + ритонавир среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12–100 нед терапии; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ . Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазы ВИЧ было проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии, в рамках двух исследований II фазы и одного исследования III фазы. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы ВИЧ , при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение IC 50 в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом дикого типа).

Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазы ВИЧ . Со сниженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя EC 50 (Effective concentration for inhibition of 50% of isolates ) лопинавира против изолятов, содержащих 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0,8; 2,7; 13,5 и 44 раза выше, чем ЕС 50 против ВИЧ дикого типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ , при лечении комбинацией лопинавир + ритонавир были выявлены мутации V32I и 147А, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивих курс лечения комбинацией лопинавир + ритонавир, - мутации I47A и L76V.

Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.

Противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы ВИЧ . Было проведено изучение клинической релевантности снижения in vitro чувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ . ЕС 50 лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем ЕС 50 против ВИЧ дикого типа. После терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ продолжительностью 48 нед плазменная концентрация ВИЧ РНК ≤400 копий/мл наблюдалась у 93 (25/27), 73 (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз, 10–40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91 (21/23), 71 (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0–5, 6–7 и 8–10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавиру in vitro . Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение комбинацией лопинавир + ритонавир и эфавирензом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью эфавиренза, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение комбинацией лопинавир + ритонавир.

Перекрестная резистентность
Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии комбинацией лопинавир + ритонавир.

Вирусологический ответ на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир изменялся в присутствии трех и более следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ : L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, I47V, 82A/C/F/S/T.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ >1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957 ). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир + ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и НИОТ. До начала терапии ЕС 50 лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5–96 раз выше ЕС 50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 нед после начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93 (25/27), 73 (1 1/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10, 10–40 и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81 (22/27), 60 (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Дети

Исследование М98-940 представляет собой открытое исследование комбинации лопинавир + ритонавир у 100 детей, ранее получавших (56%) и не получавших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечение НИОТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы - лопинавир/ритонавир 230/57,5 мг/м 2 и 300/75 мг/м 2 соответственно. Пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, дополнительно назначали НИОТ, а пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, - невирапин в комбинации с одним или двумя НИОТ. Через 3 нед в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/м 2 . Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 мес до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм 3 , а средняя плазменная концентрация РНК ВИЧ-1 на исходном уровне - 4,7 копий/мл (десятичный логарифм).

Среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (N=44), через 48 нед лечения доля пациентов с РНК ВИЧ <400 копий/мл составила 84%, и среднее увеличение CD4+ T-клеток по сравнению с исходным уровнем (клеток/мм 3 ) - 404. Аналогичные показатели среди пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, составили 75% и 284 соответственно.

KONCERT/PENTA 18 представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавир/ритонавира в дозе 100/25 мг (расчет по массе тела) 2 или 1 раз в сутки, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (N=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела >15 кг, проходившие комбинированную антиретровирусную терапию (включавшую лопинавир + ритонавир), с содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение как минимум 24 нед . На 24-й нед эффективность и безопасность схемы приема лопинавир/ритонавир в дозе 100/25 мг 2 раза в сутки (N=87) в данной популяции были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки у взрослых и детей. Доля пациентов с содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на неделе 24 была меньше в группе, получавшей комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в сутки (88,2%), чем в группе получавших эту комбинацию 2 раза в сутки (96,6%, р=0,04), в основном за счет снижения комплаентности в группе со схемой лечения 1 раз в сутки. Результаты показывают эффективность схемы приема комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A . Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние C ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир определяется лопинавиром.

Всасывание. У ВИЧ-положительных пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день во время еды в течение 3 нед , средняя C max лопинавира в плазме составляла (9,8±3,7) мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя C ss (утром перед приемом очередной дозы) составляла (7,1±2,9) мкг/мл, а C min - (5,5±2,7) мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем (92,6±36,7) мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание. При однократном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг с пищей AUC и С max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме натощак. AUC увеличивается при приеме комбинации вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500–682 ккал , 23–25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал , 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. С max увеличивается на 17,6% при приеме вместе с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет С max . Поэтому комбинацию лопинавир + ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа 1 -кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает бóльшим сродством к альфа 1 -кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм. Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A . Ритонавир представляет собой сильный ингибитор изофермента CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека. 4-Оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема дозы 400/100 мг комбинации лопинавир + ритонавир с меченым 14 С-лопинавиром 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным лопинавиром. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10–16 дней.

Выведение. После однократного приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг через 8 дней около (10,4±2,3)% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и (82,6±2,5)% - в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет (5,98±5,75) л/ч.

Применение один раз в день. Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир с кратностью приема 1 раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг. Все средства применяли 1 раз в день. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг 1 раз в день во время еды в течение 4 нед C max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем (11,8±3,7) мкг/мл. Средняя C ss (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем (3,2±2,1) мкг/мл, а C min в пределах интервала дозирования - (1,7±1,6) мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем (154,1±61,4) мкг·ч/мл.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса комбинации при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести отмечено повышение AUC и С max лопинавира на 30 и 20% соответственно по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени.

Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно).

Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Беременность и послеродовой период. Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и С max лопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром.

Применение веществ Лопинавир + Ритонавир

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру; тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение ЛС , клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СУРЗА (астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил и тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон; кветиапин); одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение стандартной дозы комбинации лопинавир + ритонавир с рифампицином; одновременное применение комбинации лопинавир + ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. «Взаимодействие»); применение комбинации лопинавир + ритонавир 1 раз в день с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут); в форме таблеток - возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают в виде раствора для приема внутрь); применение 1 раз в день у детей до 18 лет; применение 1 раз в день у беременных женщин.

Ограничения к применению

Вирусный гепатит В и С; цирроз печени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); одновременное применение с ЛС для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос ГКС (например флутиказон, будесонид), антиаритмическими ЛС (например бепридил, лидокаин, хинидин), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»), бедаквилином, тразодоном; одновременное применение с ЛС , удлиняющими интервал QT; пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие ЛС , удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); пожилой возраст (старше 65 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема комбинации лопинавир + ритонавир относительно возможного риска для матери и ребенка.

Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия веществ Лопинавир + Ритонавир

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом комбинации лопинавир + ритонавир, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - желтуха.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны ССС : часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна - удлинение PR-интервала.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто - сыпь, в т.ч. макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна - инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие нарушения: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего Хс, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ , ГГТП , липазы, амилазы, КФК , снижение концентрации неорганического фосфора, Hb, снижение клиренса креатинина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими ГКС , метаболизируемыми с участием цитохрома Р450 CYP3А (например будесонид).

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ , особенно в комбинации с НИОТ, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности КФК , миалгия, миозит и в редких случаях рабдомиолиз.

При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).

При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего Хс, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, AЛT, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении комбинации лопинавир + ритонавир были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки комбинации лопинавир + ритонавир у людей ограничен.

Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности веществ Лопинавир + Ритонавир

Нарушение функции печени

Комбинация лопинавир + ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этой комбинации пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Применение комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности (данные отсутствуют). Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе высокого риска развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и С необходимо ознакомиться с информацией по медицинскому применению ЛС , применяемых при комбинированной терапии.

У пациентов с ранее диагностированной дисфункцией печени, включая хронический гепатит, наблюдается более высокая частота развития нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому в данном случае необходим мониторинг в соответствии с действующими стандартами оказаниями медицинской помощи. В случае ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении приема или отмене ЛС .

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего увеличения их активности. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдаются у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получающих избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность ACT/AJIT, особенно в первые месяцы после назначения комбинации лопинавир + ритонавир.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, увеличение плазменной концентрации данных веществ у пациентов с заболеваниями почек не ожидается. Учитывая высокую степень связывания лопинавира и ритонавира с белками, удаление данных веществ в значимом количестве при гемодиализе или перитонеальном диализе представляется маловероятным.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не представлялось возможным. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена, тем не менее значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения комбинацией лопинавир + ритонавир.

При появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонении лабораторных показателей (увеличение сывороточной концентрации липазы или амилазы) необходимо учесть вероятность развития панкреатита. В случае диагностирования панкреатита терапию комбинацией лопинавир + ритонавир необходимо прекратить.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-пациентов может отмечаться перераспределение жировой ткани (липодистрофия). О долгосрочных последствиях данного явления в настоящее время неизвестно, механизм его развития полностью не установлен. Имеется гипотеза о наличии связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы ВИЧ , а также между липоатрофией и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как принадлежность к старшей возрастной группе, а также с факторами терапии, такими как продолжительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения. В клиническое обследование должна входить оценка физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Необходимо определение сывороточной концентрации липидов и глюкозы крови натощак. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы ВИЧ наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. Продолжается изучение влияния комбинации лопинавир + ритонавир на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема комбинации лопинавир + ритонавир у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о редких случаях AV блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или принимающих ЛС , удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов комбинацию лопинавир + ритонавир следует применять с осторожностью.

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia ) оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг 2 раза в день и 800/200 мг 2 раза в день комбинации лопинавир + ритонавир соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз комбинации лопинавир + ритонавир 1 или 2 раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших комбинацию лопинавир + ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Повышение концентрации липидов
Лечение комбинацией лопинавир + ритонавир приводило к увеличению концентрации общего Хс и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать концентрацию триглицеридов и Хс. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с повышенным содержанием липидов на исходном уровне и нарушениями липидного обмена в анамнезе. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой (см. «Взаимодействие»).

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием комбинации лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium , ЦМВ , Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis ), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС , злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение комбинацией лопинавир + ритонавир по сравнению с пациентами более молодого возраста. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 18 лет профиль побочных эффектов в клинических исследованиях был сходным с таковым у взрослых. Применять комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в день у детей противопоказано.

Взаимодействие с другими ЛС

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A . При применении комбинации лопинавир + ритонавир велика вероятность увеличения плазменной концентрации ЛС , метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP3A , вследствие чего возможно увеличение или пролонгирование терапевтического действия и нежелательных реакций, связанных с применением данных средств (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 , такие как ингибиторы протеазы ВИЧ , могут усиливать действие бедаквилина и увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и комбинации лопинавир + ритонавир. Однако если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина и данной комбинации разрешается с осторожностью. Рекомендуется более частое проведение ЭКГ и контроль содержания трансаминаз (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение с колхицином, особенно у пациентов с заболеваниями печени или почек, запрещается (см. «Взаимодействие»).

Неоправданно применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании со следующими ЛС (см. «Ограничения к применению», «Противопоказания» и «Взаимодействие»): тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии (противопоказано), фузидиевая кислота для лечения кожных инфекций (противопоказано), салметерол (противопоказано), ривароксабан (не рекомендуется).

Применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с аторвастатином противопоказано. При применении комбинации лопинавир + ритонавир и розувастатина следует проявлять осторожность и использовать низкие дозы. При необходимости проведения терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы средствами выбора являются правастатин и флувастатин (см. «Взаимодействие»). Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ингибиторами ФДЭ-5 силденафилом или тадалафилом для лечения эректильной дисфункции ввиду значительного увеличения их концентрации и развития соответствующих нежелательных явлений, таких как гипотензия, обморок, нарушения со стороны зрения, пролонгирование эрекции (см. «Взаимодействие»). Применение аванафила или варденафила в сочетании с комбинацией лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»). Совместное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии и комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»).

Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ЛС , вызывающими увеличение интервала QT , такими как хлорфенирамин, хинидин, эритомицин, кларитромицин. Применение комбинации лопинавир + ритонавир может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о подобных явлениях со стороны сердца, следовательно, нельзя исключить возможное воздействие комбинации лопинавир + ритонавир на сердце.

Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и рифампицина не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Данного явления можно избежать при увеличении дозы комбинации лопинавир + ритонавир, что связано с повышенным риском токсического воздействия на печень и ЖКТ . Таким образом, без крайней необходимости применение данного сочетания ЛС следует избегать (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и флутиказона или других ГКС , метаболизируемых изоферментом CYP3A4 , таких как будесонид, должно осуществляться с осторожностью ввиду риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, и только в том случае, если преимущество терапии перевешивает риск (см. «Взаимодействие»).

Прочие указания

Комбинация лопинавир + ритонавир не является лекарством непосредственно против ВИЧ или СПИДа. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принятие профилактических мер в соответствии с руководствами национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции. У лиц, принимающих комбинацию лопинавир + ритонавир, возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например головокружение, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами. Изучение способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводилось.