Описание активного компонента

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Показания

СПИД (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Побочное действие

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.

Со стороны половой системы: мужской гипогонадизм, аменорея, снижение либидо.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.

Прочие: астения, лихорадка, озноб, бронхит, миалгия.

Противопоказания

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Беременность и лактация

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при печеночной недостаточности тяжелой степени.

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии).

Применение в пожилом возрасте

Применение для детей

Особые указания

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита.

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. антагонистов кальция производных дигидропиридина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантов и силденафила) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при "первом прохождении" через печень.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.

У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита.

Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и С min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C max и С min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина (рекомендуется контроль МНО).

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C max и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C max и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Русское название

Лопинавир + Ритонавир

Латинское название веществ Лопинавир + Ритонавир

Lopinavirum + Ritonavirum (род. Lopinaviri + Ritonaviri)

Фармакологическая группа веществ Лопинавир + Ритонавир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика веществ Лопинавир + Ритонавир

Комбинированное противовирусное (ВИЧ ) средство, содержащее лопинавир и ритонавир.

Фармакология

Фармакологическое действие - противовирусное .

Фармакодинамика

Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы ВИЧ и обеспечивает противовирусную активность комбинации лопинавир + ритонавир. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартилпротеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартилпротеазы человека.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резистентности к комбинации лопинавир + ритонавир изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы ВИЧ .

В клинических исследованиях противовирусной активности комбинации лопинавир + ритонавир у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований комбинации лопинавир + ритонавир среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12–100 нед терапии; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ . Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазы ВИЧ было проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии, в рамках двух исследований II фазы и одного исследования III фазы. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы ВИЧ , при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение IC 50 в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом дикого типа).

Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазы ВИЧ . Со сниженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя EC 50 (Effective concentration for inhibition of 50% of isolates ) лопинавира против изолятов, содержащих 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0,8; 2,7; 13,5 и 44 раза выше, чем ЕС 50 против ВИЧ дикого типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ , при лечении комбинацией лопинавир + ритонавир были выявлены мутации V32I и 147А, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивих курс лечения комбинацией лопинавир + ритонавир, - мутации I47A и L76V.

Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.

Противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы ВИЧ . Было проведено изучение клинической релевантности снижения in vitro чувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ . ЕС 50 лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем ЕС 50 против ВИЧ дикого типа. После терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ продолжительностью 48 нед плазменная концентрация ВИЧ РНК ≤400 копий/мл наблюдалась у 93 (25/27), 73 (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз, 10–40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91 (21/23), 71 (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0–5, 6–7 и 8–10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавиру in vitro . Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение комбинацией лопинавир + ритонавир и эфавирензом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью эфавиренза, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение комбинацией лопинавир + ритонавир.

Перекрестная резистентность
Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии комбинацией лопинавир + ритонавир.

Вирусологический ответ на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир изменялся в присутствии трех и более следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ : L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, I47V, 82A/C/F/S/T.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ >1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957 ). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир + ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и НИОТ. До начала терапии ЕС 50 лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5–96 раз выше ЕС 50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 нед после начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93 (25/27), 73 (1 1/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10, 10–40 и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81 (22/27), 60 (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Дети

Исследование М98-940 представляет собой открытое исследование комбинации лопинавир + ритонавир у 100 детей, ранее получавших (56%) и не получавших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечение НИОТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы - лопинавир/ритонавир 230/57,5 мг/м 2 и 300/75 мг/м 2 соответственно. Пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, дополнительно назначали НИОТ, а пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, - невирапин в комбинации с одним или двумя НИОТ. Через 3 нед в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/м 2 . Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 мес до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм 3 , а средняя плазменная концентрация РНК ВИЧ-1 на исходном уровне - 4,7 копий/мл (десятичный логарифм).

Среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (N=44), через 48 нед лечения доля пациентов с РНК ВИЧ <400 копий/мл составила 84%, и среднее увеличение CD4+ T-клеток по сравнению с исходным уровнем (клеток/мм 3 ) - 404. Аналогичные показатели среди пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, составили 75% и 284 соответственно.

KONCERT/PENTA 18 представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавир/ритонавира в дозе 100/25 мг (расчет по массе тела) 2 или 1 раз в сутки, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (N=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела >15 кг, проходившие комбинированную антиретровирусную терапию (включавшую лопинавир + ритонавир), с содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение как минимум 24 нед . На 24-й нед эффективность и безопасность схемы приема лопинавир/ритонавир в дозе 100/25 мг 2 раза в сутки (N=87) в данной популяции были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки у взрослых и детей. Доля пациентов с содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на неделе 24 была меньше в группе, получавшей комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в сутки (88,2%), чем в группе получавших эту комбинацию 2 раза в сутки (96,6%, р=0,04), в основном за счет снижения комплаентности в группе со схемой лечения 1 раз в сутки. Результаты показывают эффективность схемы приема комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A . Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние C ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир определяется лопинавиром.

Всасывание. У ВИЧ-положительных пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день во время еды в течение 3 нед , средняя C max лопинавира в плазме составляла (9,8±3,7) мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя C ss (утром перед приемом очередной дозы) составляла (7,1±2,9) мкг/мл, а C min - (5,5±2,7) мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем (92,6±36,7) мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание. При однократном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг с пищей AUC и С max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме натощак. AUC увеличивается при приеме комбинации вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500–682 ккал , 23–25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал , 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. С max увеличивается на 17,6% при приеме вместе с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет С max . Поэтому комбинацию лопинавир + ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа 1 -кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает бóльшим сродством к альфа 1 -кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм. Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A . Ритонавир представляет собой сильный ингибитор изофермента CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека. 4-Оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема дозы 400/100 мг комбинации лопинавир + ритонавир с меченым 14 С-лопинавиром 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным лопинавиром. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10–16 дней.

Выведение. После однократного приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг через 8 дней около (10,4±2,3)% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и (82,6±2,5)% - в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет (5,98±5,75) л/ч.

Применение один раз в день. Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир с кратностью приема 1 раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг. Все средства применяли 1 раз в день. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг 1 раз в день во время еды в течение 4 нед C max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем (11,8±3,7) мкг/мл. Средняя C ss (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем (3,2±2,1) мкг/мл, а C min в пределах интервала дозирования - (1,7±1,6) мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем (154,1±61,4) мкг·ч/мл.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса комбинации при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести отмечено повышение AUC и С max лопинавира на 30 и 20% соответственно по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени.

Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно).

Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Беременность и послеродовой период. Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и С max лопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром.

Применение веществ Лопинавир + Ритонавир

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру; тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение ЛС , клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СУРЗА (астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил и тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон; кветиапин); одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение стандартной дозы комбинации лопинавир + ритонавир с рифампицином; одновременное применение комбинации лопинавир + ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. «Взаимодействие»); применение комбинации лопинавир + ритонавир 1 раз в день с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут); в форме таблеток - возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают в виде раствора для приема внутрь); применение 1 раз в день у детей до 18 лет; применение 1 раз в день у беременных женщин.

Ограничения к применению

Вирусный гепатит В и С; цирроз печени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); одновременное применение с ЛС для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос ГКС (например флутиказон, будесонид), антиаритмическими ЛС (например бепридил, лидокаин, хинидин), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»), бедаквилином, тразодоном; одновременное применение с ЛС , удлиняющими интервал QT; пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие ЛС , удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); пожилой возраст (старше 65 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема комбинации лопинавир + ритонавир относительно возможного риска для матери и ребенка.

Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия веществ Лопинавир + Ритонавир

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом комбинации лопинавир + ритонавир, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, <1/10; нечасто - ≥1/1000, <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - желтуха.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны ССС : часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна - удлинение PR-интервала.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто - сыпь, в т.ч. макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна - инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие нарушения: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего Хс, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ , ГГТП , липазы, амилазы, КФК , снижение концентрации неорганического фосфора, Hb, снижение клиренса креатинина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими ГКС , метаболизируемыми с участием цитохрома Р450 CYP3А (например будесонид).

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ , особенно в комбинации с НИОТ, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности КФК , миалгия, миозит и в редких случаях рабдомиолиз.

При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).

При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего Хс, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, AЛT, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении комбинации лопинавир + ритонавир были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки комбинации лопинавир + ритонавир у людей ограничен.

Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности веществ Лопинавир + Ритонавир

Нарушение функции печени

Комбинация лопинавир + ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этой комбинации пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Применение комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности (данные отсутствуют). Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе высокого риска развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и С необходимо ознакомиться с информацией по медицинскому применению ЛС , применяемых при комбинированной терапии.

У пациентов с ранее диагностированной дисфункцией печени, включая хронический гепатит, наблюдается более высокая частота развития нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому в данном случае необходим мониторинг в соответствии с действующими стандартами оказаниями медицинской помощи. В случае ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении приема или отмене ЛС .

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего увеличения их активности. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдаются у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получающих избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность ACT/AJIT, особенно в первые месяцы после назначения комбинации лопинавир + ритонавир.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, увеличение плазменной концентрации данных веществ у пациентов с заболеваниями почек не ожидается. Учитывая высокую степень связывания лопинавира и ритонавира с белками, удаление данных веществ в значимом количестве при гемодиализе или перитонеальном диализе представляется маловероятным.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не представлялось возможным. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена, тем не менее значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения комбинацией лопинавир + ритонавир.

При появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонении лабораторных показателей (увеличение сывороточной концентрации липазы или амилазы) необходимо учесть вероятность развития панкреатита. В случае диагностирования панкреатита терапию комбинацией лопинавир + ритонавир необходимо прекратить.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-пациентов может отмечаться перераспределение жировой ткани (липодистрофия). О долгосрочных последствиях данного явления в настоящее время неизвестно, механизм его развития полностью не установлен. Имеется гипотеза о наличии связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы ВИЧ , а также между липоатрофией и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как принадлежность к старшей возрастной группе, а также с факторами терапии, такими как продолжительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения. В клиническое обследование должна входить оценка физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Необходимо определение сывороточной концентрации липидов и глюкозы крови натощак. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы ВИЧ наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. Продолжается изучение влияния комбинации лопинавир + ритонавир на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема комбинации лопинавир + ритонавир у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о редких случаях AV блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или принимающих ЛС , удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов комбинацию лопинавир + ритонавир следует применять с осторожностью.

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia ) оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг 2 раза в день и 800/200 мг 2 раза в день комбинации лопинавир + ритонавир соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз комбинации лопинавир + ритонавир 1 или 2 раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших комбинацию лопинавир + ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Повышение концентрации липидов
Лечение комбинацией лопинавир + ритонавир приводило к увеличению концентрации общего Хс и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать концентрацию триглицеридов и Хс. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с повышенным содержанием липидов на исходном уровне и нарушениями липидного обмена в анамнезе. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой (см. «Взаимодействие»).

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием комбинации лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium , ЦМВ , Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis ), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС , злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение комбинацией лопинавир + ритонавир по сравнению с пациентами более молодого возраста. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 18 лет профиль побочных эффектов в клинических исследованиях был сходным с таковым у взрослых. Применять комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в день у детей противопоказано.

Взаимодействие с другими ЛС

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A . При применении комбинации лопинавир + ритонавир велика вероятность увеличения плазменной концентрации ЛС , метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP3A , вследствие чего возможно увеличение или пролонгирование терапевтического действия и нежелательных реакций, связанных с применением данных средств (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 , такие как ингибиторы протеазы ВИЧ , могут усиливать действие бедаквилина и увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и комбинации лопинавир + ритонавир. Однако если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина и данной комбинации разрешается с осторожностью. Рекомендуется более частое проведение ЭКГ и контроль содержания трансаминаз (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение с колхицином, особенно у пациентов с заболеваниями печени или почек, запрещается (см. «Взаимодействие»).

Неоправданно применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании со следующими ЛС (см. «Ограничения к применению», «Противопоказания» и «Взаимодействие»): тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии (противопоказано), фузидиевая кислота для лечения кожных инфекций (противопоказано), салметерол (противопоказано), ривароксабан (не рекомендуется).

Применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с аторвастатином противопоказано. При применении комбинации лопинавир + ритонавир и розувастатина следует проявлять осторожность и использовать низкие дозы. При необходимости проведения терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы средствами выбора являются правастатин и флувастатин (см. «Взаимодействие»). Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ингибиторами ФДЭ-5 силденафилом или тадалафилом для лечения эректильной дисфункции ввиду значительного увеличения их концентрации и развития соответствующих нежелательных явлений, таких как гипотензия, обморок, нарушения со стороны зрения, пролонгирование эрекции (см. «Взаимодействие»). Применение аванафила или варденафила в сочетании с комбинацией лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»). Совместное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии и комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»).

Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ЛС , вызывающими увеличение интервала QT , такими как хлорфенирамин, хинидин, эритомицин, кларитромицин. Применение комбинации лопинавир + ритонавир может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о подобных явлениях со стороны сердца, следовательно, нельзя исключить возможное воздействие комбинации лопинавир + ритонавир на сердце.

Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и рифампицина не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Данного явления можно избежать при увеличении дозы комбинации лопинавир + ритонавир, что связано с повышенным риском токсического воздействия на печень и ЖКТ . Таким образом, без крайней необходимости применение данного сочетания ЛС следует избегать (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и флутиказона или других ГКС , метаболизируемых изоферментом CYP3A4 , таких как будесонид, должно осуществляться с осторожностью ввиду риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, и только в том случае, если преимущество терапии перевешивает риск (см. «Взаимодействие»).

Прочие указания

Комбинация лопинавир + ритонавир не является лекарством непосредственно против ВИЧ или СПИДа. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принятие профилактических мер в соответствии с руководствами национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции. У лиц, принимающих комбинацию лопинавир + ритонавир, возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например головокружение, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами. Изучение способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводилось.

Catad_pgroup Противовирусные при ВИЧ

Калетра - официальная* инструкция по применению

*зарегистрированная Минздравом РФ (по grls.rosminzdrav.ru)

Регистрационный номер ЛП-000116

Торговое название препарата Калетра ®

Группировочное название Лопинавир+Ритонавир

Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав
Каждая таблетка содержит:
Активные вещества:
Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
Вспомогательные вещества:
Коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стсарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг;
пленочное покрытие: Опадрай ® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.

Описание
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. На одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт «» и «АС».

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ код

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Калетра ® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro . Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro .
В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавнру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.
Во II фазе клинических исследований препарата Калетра ® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра ® ; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра ® . Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ.
Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
Перекрестная резистентность
На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС 50 для вируса «дикого» типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозиднымн ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С max) 9,8 ± 3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг⋅ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98 - 99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/рнтонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14 C- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг 14 C-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14 С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/рнтонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (C max) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2 ± 2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг⋅ч/мл.
Особые группы
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.
Дети
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м 2 два раза в день и 230/57,5 мг/м 2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.
Средние равновесные AUC, C max , и C min лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ± 31,1мкг⋅ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг⋅ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином (n=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью средней степени приводило к 30%-ому увеличению AUC лопинавира и 20%-ому увеличению C max по сравнению с ВИЧ- инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 по сравнению с 99,31 %, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственное взаимодействие
(См. также разделы: «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Лопинавир/ритонавир in vitro ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/рнтонавира и препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел «Противопоказания»).
Лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1А2 в терапевтических концентрациях.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых цитохромом Р450 и путем глюкуронирования.
Лопннавир/ритонавир метаболизируется с участием изофермента CYP3A. Ожидается, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Клинические рекомендации указаны в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными средствами».

Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Калетра: инструкция по применению и отзывы

Калетра – противовирусное средство, активное к инфекции вируса иммунодефицита человека.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы:

• Раствор для приема внутрь: прозрачная жидкость желтого или светло-желтого цвета (по 60 мл во флаконах янтарного цвета из полиэтилентерефталата в комплекте с дозатором, в картонной пачке по 5 флаконов и дозаторов);
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальной формы, с гравировкой логотипа компании Эбботт, нанесенной на одной из сторон, и буквами «AL» на таблетках красного цвета или «AC» – на бледно-розовых (таблетки с гравировкой «AL» по 120 шт., «AC» по 60 шт. во флаконах из высокоплотного полиэтилена, в картонной пачке 1 флакон).

Действующие вещества Калетры – лопинавир и ритонавир, их содержание (соответственно):

• 1 мл раствора – 80 мг и 20 мг;
• 1 таблетка красного цвета с гравировкой «AL» – 200 мг и 50 мг;
• 1 таблетка бледно-розового цвета с гравировкой «AC» – 100 мг и 25 мг.

Вспомогательные компоненты:

• Раствор: натрия хлорид, макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия цитрат, калия ацесульфам, натрия сахаринат, лимонная кислота безводная, пропиленгликоль, этанол, левоментол, глицерол, повидон К-30, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, масло ментоловое, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), добавка вкусовая синтезированная, ароматизатор ванильный, вода очищенная;
• Таблетки: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.

Дополнительно в составе пленочной оболочки таблеток:

• Таблетки красного цвета с гравировкой «AL»: краситель опадрай красный – титана диоксид, полисорбат 80, гипромеллоза 6 mPa, макрогол 400, гипромеллоза 15 mPa, гипролоза, тальк, макрогол 3350, кремния диоксид коллоидный, краситель железа оксид (E172);
• Таблетки бледно-розового цвета с гравировкой «AC»: опадрай II розовый 85F14399 – макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный (E172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Калетра является комбинированным препаратом, в составе которого присутствуют ритонавир и лопинавир.

Лопинавир – ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Обеспечивает противовирусный эффект. Благодаря механизму ингибирования протеазы ВИЧ Калетра подавляет синтез белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol. Это является причиной образования незрелого вируса, неспособного к инфицированию.

Ритонавир является ингибитором опосредованного изоферментом CYP3A метаболизма лопинавира в печени (концентрация последнего в плазме крови повышается). Кроме того, ритонавир ингибирует протеазу ВИЧ.

Резистентность

In vitro были выделены изоляты ВИЧ-1, имеющие сниженную чувствительность к лопинавиру. In vitro наличие ритонавира не изменяло выделение лопинавир-резистентных вирусов.

При проведении клинического исследования, заключавшегося в антиретровирусной (АРВ) терапии 37 пациентов, ранее не получавших лечения, на 24, 32, 40 и/или 48 неделях был проведен анализ вирусных изолятов с содержанием РНК ВИЧ в плазме свыше 400 копий/мл. У всех оцениваемых пациентов, проходивших терапию ритонавир/лопинавир, не обнаружены признаки фенотипической или генотипической резистентности к ритонавиру/лопинавиру. У детей, которые ранее не получали АРВ лечение, также не выявлена резистентность к ритонавиру/лопинавиру.

На втором этапе проводились клинические исследования препарата с привлечением 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее получали или не получали антиретровирусное лечение. У 4 пациентов из 23 человек с вирусологической неэффективностью терапии (более 400 копий РНК ВИЧ/мл) чувствительность к лопинавиру снизилась спустя 12–100 недель применения препарата Калетра. При этом 3 из 4 пациентов ранее принимали какой-либо ингибитор протеазы ВИЧ (саквинавир, индинавир или нелфинавир), 1 из 4 пациентов проходил комбинированную терапию индинавиром, ритонавиром и саквинавиром. У всех 4 пациентов зафиксированы по меньшей мере 4 мутации, которые ассоциированы с устойчивостью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала применения Калетры. Дальнейшее увеличение вирусной нагрузки обусловлено появлением дополнительных мутаций, которые связаны с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ. Указанной информации недостаточно для идентификации ответственных за появление резистентности к лопинавиру мутаций.

Перекрестная резистентность

Данных о возникновении перекрестной резистентности при лечении ритонавиром/лопинавиром недостаточно.

Вирусологический ответ на применение ритонавира/лопинавира изменялся в присутствии трех или более из следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: K20M/N/R, L10F/I/R/V, L33F, L24I, I47V, M36I, I54L/T/V, G48V, I84V, V82A/C/F/S/T. В ходе клинического исследования in vitro изучалось значение понижения чувствительности к лопинавиру на основе вирусологического ответа на лечение ритонавиром/лопинавиром в связи с исходным генотипом и фенотипом вируса. Исследование (М98-957) проводилось с привлечением 56 пациентов с количеством РНК ВИЧ более 1000 копий/мл, которым ранее назначалась терапия индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром и саквинавиром. Указанные пациенты принимали одну из рекомендованных доз ритонавира/лопинавира в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и эфавирензом. До начала лечения концентрация ЕС 50 лопинавира (концентрация препарата, обеспечивающая подавление репликации 50% вирусов) в отношении 56 различных штаммов вируса была в 0,5–96 раз больше концентрации ЕС 50 , эффективной против вируса «дикого» типа. При этом у 31 из 56 штаммов (55%) вируса зафиксировано понижение чувствительности к лопинавиру в 4 раза и более. В среднем для 31 штамма чувствительность снижалась в 27,9 раза.

Спустя 48 недель после первого приема ритонавира/лопинавира, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и эфавиренза концентрация РНК ВИЧ менее 400 копий/мл зафиксирована у 25% (у 2 из 8), 73% (у 11 из 15) и 93% (у 25 из 27) пациентов со снижением исходной чувствительности к лопинавиру, соответственно, в ≥ 40 раз, 10–40 раз и ≤ 10 раз. Концентрация РНК ВИЧ менее 50 копий/мл в указанных группах составляла, соответственно, у 25% (2/8), 60% (9/15) и 81% (22/27) пациентов.

Для идентификации мутаций, которые обуславливают развитие сопротивляемости к лопинавиру, недостаточно данных.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетика лопинавира в сочетании с ритонавиром изучалась с привлечением ВИЧ-инфицированных пациентов и здоровых добровольцев. Существенные различия между двумя указанными группами не выявлены. Лопинавир почти полностью метаболизируется под воздействием изофермента CYP3A, а применение ритонавира ингибирует метаболизм лопинавира, вызывая увеличение его концентрации в плазме. В случаях применения комбинации лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов превышала среднюю равновесную концентрацию ритонавира в 15–20 раз. При этом содержание ритонавира в плазме составляло менее 7% от его концентрации в случае приема ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки. In vitro ЕС 50 лопинавира приблизительно в 10 раз меньше ЕС 50 ритонавира. Следовательно, противовирусную активность при совместном приеме ритонавира и лопинавира определяет лопинавир.

В ходе фармакокинетического исследования, в котором принимали участие ВИЧ-положительные пациенты (n = 19), в течение 3 недель 2 раза в сутки совместно с пищей назначалась комбинация лопинавира/ритонавира по 400/100 мг. Средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме крови (C max) составила 9,8 ± 3,7 мкг/мл, а время достижения C max – около 4 часов. Перед утренней дозой средняя равновесная концентрация составила 7,1 ± 2,9 мкг/мл. В пределах интервала дозирования минимальная концентрация составила 5,5 ± 2,7 мкг/мл. Для лопинавира площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) на протяжении 0,5 суток после приема Калетры в среднем составила 92,6 ± 36,7 мкг·ч/мл. В сочетании с ритонавиром абсолютная биодоступность лопинавира не была установлена.

Влияние пищи на абсорбцию

При пероральном приеме раствора лопинавира/ритонавира и жирной пищи (872 ккал, за счет жира обеспечивается 56% калорийности) С mах и AUC лопинавира увеличились, соответственно, на 56% и 130% по сравнению с аналогичными характеристиками при приеме натощак. Для повышения биодоступности и минимизации вариабельности фармакокинетики раствор рекомендуется применять во время приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии 98–99% лопинавира связывается с белками плазмы крови. Лопинавир связывается с альбумином и альфа 1-кислым гликопротеином (более высокое сродство наблюдается к последнему). Связывание с белками плазмы в равновесном состоянии остается постоянным в диапазоне концентраций, зарегистрированных после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки. Этот показатель сопоставим у ВИЧ-положительных пациентов и здоровых добровольцев.

Метаболизм

In vitro лопинавир метаболизируется главным образом при воздействии изофермента CYP3A системы цитохрома Р 450 печени. Поскольку ритонавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A, ингибирующего метаболизм лопинавира, прием комбинации ритонавира и лопинавира обеспечивает увеличение концентрации последнего в плазме. После однократного применения 14 С-меченого лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 89% радиоактивности обеспечивает исходный лекарственный препарат. В организме человека выявлено 13 метаболитов лопинавира. Индукция изоферментов цитохрома Р 450 ритонавиром обеспечивает индукцию его собственного метаболизма. При длительном применении концентрация лопинавира перед приемом следующей дозы со временем снижалась, стабилизируясь примерно спустя 10–16 суток.

Выведение

Через 8 суток после применения 400/100 мг 14 С-меченого лопинавира/ритонавира приблизительно 82,6 ± 2,5% и 10,4 ± 2,3% принятого 14 С-лопинавира обнаруживается, соответственно, в кале и моче. При этом доля неизмененного лопинавира составляет, соответственно, 19,8% и 2,2%. После длительного использования менее 3% дозы принятого лопинавира в неизмененном виде экскретируется через почки. При пероральном приеме клиренс лопинавира (CL/F) составляет 5,98 ± 5,75 л/ч.

Прием Калетры 1 раз в сутки

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз в сутки оценивалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты. В случае длительного (на протяжении 4 недель) ежедневного применения 800/200 мг лопинавира/ритонавира в сочетании с 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира 1 раз в сутки в комбинации с приемом пищи значение средней максимальной концентрации лопинавира в плазме составило 11,8 ± 3,7 мкг/мл, а время достижения С mах – около 6 часов. Перед применением утренней дозы значение средней равновесной концентрации лопинавира составляло 3,2 ± 2,1 мкг/мл, значение минимальной концентрации лопинавира в пределах 24-часового интервала дозирования – 1,7 ± 1,6 мкг/мл. При приеме 1 раз в сутки AUC лопинавира в среднем составляла 154,1 ± 61,4 мкг·ч/мл.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов фармакокинетика лопинавира не изучалась. Существенные фармакокинетические различия в зависимости от пола или расы взрослых пациентов не зафиксированы.

В ходе исследования применения Калетры у детей с привлечением 53 пациентов 0,5–12 лет изучалась фармакокинетика лопинавира/ритонавира в случае приема 2 раза в сутки по 300/75 или 230/57,5 мг/м 2 . При двукратном применении 230/57,5 мг/м 2 лопинавира/ритонавира без невирапина или 300/75 мг/м 2 лопинавира/ритонавира с невирапином в плазме зафиксированы концентрации лопинавира, сходные с таковыми у взрослых пациентов, которым дважды в сутки назначалось 400/100 мг лопинавира/ритонавира без невирапина. Однократное применение лопинавира/ритонавира в сутки у детей не исследовалось.

Средние равновесные С mах, C min и AUC лопинавира после приема 230/57,5 мг/м 2 лопинавира/ритонавира 2 раза в сутки без невирапина (n = 12) составляли, соответственно, 8,2 ± 2,9 мкг/мл, 3,4 ± 2,1 мкг/мл и 72,6 ± 31,1 мкг·ч/мл. В случае двукратного приема 300/75 мг/м 2 лопинавира/ритонавира и невирапина (n = 12) эти показатели составляли, соответственно, 10 ± 3,3 мкг/мл, 3,6 ± 3,5 мкг/мл и 85,8 ± 36,9 мкг·ч/мл. Соблюдались следующие схемы приема невирапина: 2 раза в сутки по 4 мг/кг (для пациентов старше 8 лет) и 7 мг/кг (для пациентов 0,5–8 лет).

У пациентов с почечной недостаточностью изучение фармакокинетики лопинавира не проводилось, однако из-за незначительного почечного клиренса вероятность снижения общего клиренса для указанной категории невысока.

Метаболизм и выведение лопинавира преимущественно осуществляется печенью. При долговременном применении 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза в сутки у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ, обеспечивалось увеличение AUC лопинавира на 30% и С mах – на 20% (в сравнении с терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени). У пациентов с печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови ниже (99,09%), чем в контрольных группах (99,31%). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

В ходе фармакокинетических исследований выявлено небольшое уменьшение С mах и AUC лопинавира у беременных пациенток в III триместре в сравнении со II триместром.

Во II триместре у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

• AUC 0–12 – 68,7 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 20,6%);
• С mах – 7,9 мкг/мл (вариационный коэффициент 21,1%);
• концентрация препарата в крови перед приемом следующей дозы (Cpredose) – 4,7 мкг/мл (вариационный коэффициент 25,2%).

В III триместре у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

• AUC 0–12 – 61,3 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 22,7%);
• С mах – 7,5 мкг/мл (вариационный коэффициент 18,7%);
• Cpredose – 4,3 мкг/мл (вариационный коэффициент 39%).

В послеродовом периоде у ВИЧ-инфицированных беременных пациенток, которым 2 раза в сутки назначали 400/100 мг лопинавира/ритонавира в покрытых пленочной оболочкой таблетках, зафиксированы следующие фармакокинетические параметры:

• AUC 0–12 – 94,3 мкг·ч/мл (вариационный коэффициент 30,3%);
• С mах – 9,8 мкг/мл (вариационный коэффициент 24,3%);
• Cpredose – 6,5 мкг/мл (вариационный коэффициент 40,4%).

Лекарственное взаимодействие

In vitro лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира и лекарственных препаратов, метаболизирующихся этим изоферментом, концентрации таких препаратов в плазме крови могут увеличиться, а их побочное или терапевтическое действие может усиливаться или продлеваться.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19, CYP1A2 или CYP2B6.

In vivo лопинавир/ритонавир индуцирует собственный метаболизм, усиливая биотрансформацию некоторых препаратов, которые метаболизируются под воздействием ферментов системы цитохрома Р 450 и путем глюкуронирования.

Поскольку в метаболизме лопинавира/ритонавира участвует изофермент CYP3A, прием препаратов, индуцирующих активность этого изофермента, может приводить к увеличению клиренса лопинавира, что в свою очередь способствует снижению концентрации лопинавира в плазме. Одновременный прием лопинавира/ритонавира с другими ингибиторами изофермента CYP3A может сопровождаться увеличением плазменных концентраций лопинавира.

Показания к применению

Согласно инструкции, Калетра показана в составе комбинированной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей.

Противопоказания

• Период грудного вскармливания;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Одновременное применение с вориконазолом, терфенадином, астемизолом, триазоламом, мидазоламом, цизапридом, алкалоидами спорыньи (например, эргометрин и метилэргометрин, эрготамин и дигидроэрготамин), пимозидом, ловастатином, препаратами зверобоя продырявленного, симвастатином, рифампицином;
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью рекомендуется назначать Калетру пациентам с циррозом печени, вирусным гепатитом В и С, легкой и умеренной печеночной недостаточностью, повышенной активностью печеночных ферментов, гемофилией А и В, дислипидемией (включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию), а также больным старше 65 лет.

В период беременности назначение Калетры возможно, если предполагаемая польза превышает возможный риск для плода и матери.

Нельзя применять:

• Раствор: у младенцев до 6 месяцев;
• Таблетки: у детей в возрасте до 3 лет.

С осторожностью должны принимать таблетки Калетра больные с тяжелой почечной недостаточностью.

Инструкция по применению Калетры: способ и дозировка

• Таблетки: принимают внутрь, проглатывая только целиком (нельзя разламывать или жевать), независимо от приема пищи. Рекомендованное дозирование для взрослых: по 400/100 мг 2 раза в сутки или 800/200 мг 1 раз в сутки для больных ранее не получавших антиретровирусную терапию; пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию – по 400/100 мг 2 раза в сутки, не рекомендуется назначение однократного приема суточной дозы. При подозрении на снижение у больного чувствительности к лопинавиру, подтвержденном лабораторно или клинически, необходимо увеличить дозу Калетры до 500/125 мг (2 шт. по 200/50 мг и 1 шт. по 100/25 мг или 5 шт. по 100/25 мг) при сочетании с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром или ампренавиром. Детям с весом более 35 кг или с площадью поверхности тела выше 1,4 кв.м. рекомендованное дозирование составляет 400/100 мг 2 раза в сутки без одновременного приема невирапина, эфавиренза, ампренавира или нелфинавира. Детям с весом меньше 35 кг и площадью поверхности тела до 0,6 кв.м. врач рассчитывает дозу по специальной схеме индивидуально. Детям с площадью поверхности тела меньше 0,6 кв.м. рекомендуется принимать раствор Калетры;
• Раствор: принимают внутрь во время еды. Рекомендованное дозирование для взрослых: по 5 мл раствора 2 раза в сутки или 10 мл 1 раз в сутки для больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты; пациентам, получавшим антиретровирусную терапию – по 5 мл раствора 2 раза в сутки, данной категории больных не рекомендуется назначать прием суточной дозы однократно. В случае предполагаемого снижения чувствительности к лопинавиру, рекомендуется увеличить дозу Калетры до 6,5 мл 2 раза в сутки при сочетании с невирапином или эфавирензом. Дозирование для детей определяется врачом по специальной схеме расчетным путем, оно зависит от лекарственной комбинации, чувствительности к лопинавиру, веса и возраста ребенка. Разовая доза раствора для детей с массой тела до 15 кг определяется из расчета 12/3 мг на 1 кг веса ребенка, и 10/2,5 мг на 1 кг – для детей от 15 до 40 кг. Прием рассчитанного объема раствора назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для детей с весом более 40 кг не должна превышать по 5 мл раствора 2 раза в сутки.

Коррекция дозы Калетры не требуется при одновременном применении ранитидина и омепразола.

При комбинированной терапии взрослых с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром, ампренавиром нельзя назначать прием Калетры 1 раз в сутки, а для дозы 400/100 мг 2 раза в сутки коррекция не требуется.

Не изучалось применение препарата у детей 1 раз в сутки.

Побочные действия

У более 2% взрослых больных применение Калетры вызывает серьезные и умеренно выраженные побочные эффекты:

• Общие нарушения: лихорадка, астения, озноб;
• Со стороны пищеварительной системы: диарея, боль в животе, диспепсия, тошнота, метеоризм, рвота, дисфагия;
• Со стороны нервной системы: бессонница, головная боль, парестезии;
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения;
• Психические расстройства: депрессия, пониженное либидо;
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, липодистрофия;
• Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение веса тела, анорексия;
• Со стороны костно-мышечной системы: миалгия;
• Инфекции: бронхит;
• Со стороны эндокринной системы: аменорея, гипогонадизм у мужчин.

В период применения Калетры у некоторых (менее 2%) взрослых пациентов наблюдались следующие побочные эффекты, но их связь с приемом препарата не установлена:

• Общие симптомы: недомогание, боль в грудной клетке и за грудиной, общие и периферические отеки;
• Нарушения питания и метаболизма: дегидратация, авитаминоз, сахарный диабет, лактацидоз, повышение аппетита, увеличение массы тела, ожирение;
• Со стороны лимфатической системы и крови: лейкопения, анемия, лимфаденопатия;
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, сердцебиение, мерцательная аритмия, тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, васкулит, тромбофлебит;
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, холангит, гепатит, жировые отложения в печени, гепатомегалия, желтуха, функциональные нарушения печени;
• Инфекции: фурункулез, гриппоподобный синдром, гастроэнтерит, средний отит, бактериальные инфекции, фарингит, синусит, сиаладенит, вирусные инфекции;
• Со стороны иммунной системы: аллергические реакции;
• Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, синдром Кушинга;
• Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, невропатия, амнезия, церебральный инфаркт, атаксия, судороги, энцефалопатия, дискинезия, экстрапирамидный синдром, мышечный гипертонус, тремор, паралич лицевого нерва, периферический неврит, мигрень, извращение или потеря вкуса;
• Психические расстройства: тревога, нарушение сна, апатия, ажитация, спутанность сознания, нервозность, эмоциональная лабильность, нарушение мышления;
• Со стороны органа зрения: нарушение зрения;
• Со стороны вестибулярного аппарата и органа слуха: головокружение, шум в ушах;
• Со стороны дыхательной системы: одышка, астма, ринит, усиление кашля, отек легких;
• Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, отрыжка, запор, энтероколит, энтерит, эзофагит, гастрит, недержание кала, геморрагический колит, стоматит и язвенный стоматит, периодонтит, панкреатит;
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сухость кожи, зуд, алопеция, акне, экзема, отек лица, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы кожи, потливость, изменения структуры ногтей;
• Со стороны почек и мочевыводящих путей: нефрит, камни в почках;
• Злокачественные, доброкачественные и неуточненные опухоли: доброкачественные опухоли кожи, кисты;
• Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия, увеличение грудных желез, нарушение эякуляции;
• Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, мышечная слабость, артралгии, остеонекроз, артроз, изменения в суставах;
• Изменения лабораторных показателей: увеличение общего холестерина и билирубина, содержания глюкозы, триглицеридов, амилазы, мочевой кислоты, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), нейтропения, снижение уровня неорганического фосфора.

Нежелательные явления у детей от 6 месяцев до 12 лет были аналогичны подобным у взрослых, чаще всего отмечались извращения вкуса, сыпь, рвота, диарея.

Также наблюдались отдельные случаи синдрома Стивенса-Джонсона, гепатита, брадиаритмии, многоформной эритемы.

Передозировка

Имеются данные о случаях передозировки раствора Калетра для перорального приема. При случайной передозировке у недоношенных младенцев наблюдались следующие побочные эффекты: кардиомиопатия, полная атриовентрикулярная блокада, острая почечная недостаточность, лактат-ацидоз. В растворе содержатся пропиленгликоль 15,3% (масс./об.) и этанол (42,4% об./об.), поэтому для предупреждения передозировки лопинавира/ритонавира точный расчет дозы препарата следует производить очень тщательно (особенно при его назначении младенцам и детям раннего возраста).

Клинические данные об острой передозировке лопинавира/ритонавира ограничены. Специфический антидот отсутствует. Терапия предполагает проведение мероприятий по поддержанию жизнеобеспечения организма, в том числе контроля жизненно важных функций организма и клинического состояния пациента. При необходимости назначается промывание желудка и применение активированного угля.

Поскольку связь лопинавира/ритонавира с белками плазмы крови высокая, применение диализа нецелесообразно. При этом в случае передозировки раствора Калетра можно назначать диализ для удаления пропиленгликоля и этанола.

Особые указания

С особой осторожностью рекомендуется назначать одновременное применение любых интраназальных и ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), так как существует большой риск развития системных побочных эффектов. При необходимости длительного использования ГКС целесообразно назначение другой их формы.

При сочетании с тадалафилом, силденафилом или варденафилом повышается их концентрация в плазме крови, это может привести к артериальной гипотензии и длительной эрекции.

Калетру необходимо принимать в стандартной дозе в течение 10 дней до назначения рифампицина, так как их одновременный прием вызывает дозозависимое снижение концентрации лопинавира в плазме крови. Затем под тщательным контролем функции печени возможно титрование дозы Калетры в сторону увеличения.

У больных с функциональными нарушениями печени возрастает концентрация действующих веществ в плазме, поэтому лечение у них необходимо проводить под регулярным тщательным контролем лабораторных показателей, в том числе активности АСТ, АЛТ.

На фоне приема ингибиторов протеазы у пациентов наблюдались случаи развития гипергликемии, диабетического кетоацидоза и декомпенсации сахарного диабета, но их связь и частота клинически не установлены.

У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией при лечении Калетрой возрастает вероятность развития панкреатита и гипертриглицеридемии или риск обострения у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Отмечается различная степень выраженности перекрестной резистентности ингибиторов протеазы, продолжается изучение влияния Калетры на эффективность других ингибиторов протеазы при последующей терапии.

Терапия ингибиторами протеазы вызывает случаи кровоточивости, спонтанное образование подкожных гематом, развитие гемартроза у больных с гемофилией типа А и В.

На фоне применения препарата у больных могут происходить внешние изменения, связанные с кушингоидом и увеличением молочных желез, перераспределением или накоплением жировых отложений в области спины и шеи с одновременным снижением жира на лице и конечностях.

До начала применения Калетры и весь период терапии, следует регулярно контролировать уровень концентрации холестерина и триглицеридов, в случае наличия липидных нарушений показано назначение соответствующих лекарственных средств.

В начале комбинированной антиретровирусной терапии с Калетрой у больных могут наблюдаться обострения остаточных или бессимптомных оппортунистических инфекций, которые вызывают потребность в дополнительном обследовании и лечении.

Пациенты должны быть информированы о необходимости обращения к врачу при появлении скованности и боли в суставах, нарушении двигательной функции, так как данные признаки могут быть связаны с развитием остеонекроза.

Учитывая частоту сопутствующих заболеваний, снижения функции почек, печени или сердца и сопутствующей терапии у больных старше 65 лет, следует с осторожностью применять Калетру у пациентов данной категории.

В период терапии пациентам запрещено заниматься управлением транспортных средств и механизмов и другими потенциально опасными видами деятельности, выполнение которых требует концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

В период беременности запрещается применять Калетру в режиме 1 раз в сутки.

Влияние лопинавира/ритонавира в форме таблеток оценивалось у 3366 беременных женщин. Данные исследования свидетельствуют о том, что прием препарата не приводит к серьезным врожденным порокам развития в сравнении с исходной частотой их возникновения. При необходимости лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно использовать во время беременности.

Калетра в форме раствора допускается применять у беременных, если ожидаемая польза для матери выше потенциального риска для плода.

В период лактации при приеме Калетры необходимо прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Запрещено применять таблетки Калетра для лечения пациентов в возрасте до 3 лет (детям 0,5–3 лет препарат назначается в виде раствора для перорального приема). Также таблетки запрещено применять для лечения пациентов в возрасте до 18 лет в режиме 1 раз в сутки.

Калетру в виде раствора для перорального приема противопоказано применять для лечения пациентов в возрасте до 6 месяцев, а в возрасте до 18 лет необходимо применять с осторожностью.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности раствор Калетра следует применять с осторожностью, а таблетки – без ограничений.

При нарушениях функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности применять Калетру противопоказано. При легкой и средней печеночной недостаточности, а также при циррозе печени препарат следует применять с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов пожилого возраста (от 65 лет) Калетру следует применять с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Врач-онколог назначает одновременно принимаемые препараты, учитывая высокую активность действующих веществ Калетры, их дозу и возраст больного.

Аналоги

Аналогами Калетры являются: Алувиа, Лопицип, Эмлетра, Бараклюд, Виктрелис, Виродин, Ламивудин, Вирасепт, Индивир-400, Лопицип, Нелвир, Олизио, Реатаз, Ритам, Телзир.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре: раствор – 2-8 °C, таблетки – 15-30 °C. Беречь от детей.

Срок годности: раствор – 2 года, таблетки – 4 года.