›

Такролимус форма выпуска. Протопик. Кто назначает исследование

Иммунодепрессант. Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата.

Показания и дозировка:

  • Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца
  • Лечение отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим иммуносупрессивным препаратам

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Трансплантация печени

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05

0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,

что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолат мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате

(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно

учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций

(трансплантация печени, почек и сердца).

Передозировка:

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.
  • Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
  • Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.
  • Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение
  • целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.
  • Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.
  • Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
  • Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
  • Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.
  • Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
  • Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.
  • Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.
  • Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.
  • Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.
  • Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
  • Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
  • Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.
  • Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.
  • Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.
  • Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.
  • Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам
  • Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери

оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.

Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Состав и свойства:

1 капс. такролимус 500 мкг\1мг\5мг

Форма выпуска:

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (3) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (5) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (6) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (10) - пачки картонные.

Фармакологическое действие:

Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов.

Описание препарата «Такролимус» на данной странице является упрощенной и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением и использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.

Состав и форма выпуска

в тубах пластиковых по 10, 30 или 60 г; в пачке картонной 1 туба.

Описание лекарственной формы

Мазь однородной консистенции от белого до слегка желтоватого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — дерматотропное, ингибирующее кальциневрин .

Фармакодинамика

Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и ФНО-α, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.

Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и т.о. не вызывает атрофию кожи.

Фармакокинетика

Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0,03 и 0,1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла <1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение в организме. В связи с тем что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (>98,8%) рассматривается как клинически незначимая.

Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4 .

Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса T 1/2 — 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Показания препарата Протопик ®

Мазь Протопик ® применяется в дозировке 0,03 и 0,1% у взрослых и только 0,03% у детей от 2 до 16 лет для лечения атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым.

Противопоказания

гиперчувствительность к такролимусу, вспомогательным веществам, макролидам;

беременность;

грудное вскармливание;

пациенты с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими как синдром Нетертона, а также при генерализованной эритродермии в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса;

дети и подростки младше 16 лет (в дозировке 0,1%), дети младше 2 лет (в дозировке 0,03%).

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.

Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

У пациентов, применяющих мазь Протопик ® , отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.

По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые — >1/10; частые — >1/100, <1/10 и редкие — >1/1000, <1/100. В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.

Общие расстройства и местные реакции: очень частые — жжение и зуд в месте применения; частые — ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в области применения.

Инфекции: частые — герпетическая инфекция (простой герпес лица и губ, варицеллиформная сыпь Капоши).

Кожа и подкожная клетчатка: частые — фолликулит, зуд; нечастые — акне.

Нервная система: частые — парестезии, гиперестезия.

Метаболизм и особенности питания: частые — непереносимость алкоголя (гиперемия лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

За весь период наблюдения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).

Взаимодействие

Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм. Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем и др.) при одновременном применении с мазью Протопик ® маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.

Влияние мази Протопик ® на эффективность вакцинации не изучалось. Однако из-за потенциального риска снижения эффективности вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования мази Протопик ® . В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.

Возможность совместного применения мази Протопик ® с другими наружными препаратами, системными ГКС и иммунодепрессантами не изучалась.

Способ применения и дозы

Наружно. Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик ® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик ® 2 раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать 3 нед . В дальнейшем частота применения уменьшается до 1 раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик ® 2 раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения, можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази Протопик ® . В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик ® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата либо использовать меньшую дозировку — 0,03% мазь Протопик ® .

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют.

Обычно улучшение наблюдается в течение 1 нед с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение 2 нед , следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.

Лечение обострений

Мазь Протопик ® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение 2 нед с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик ® . Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 нед .

При поддерживающей терапии мазь Протопик ® следует наносить 2 раза в неделю (например в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.

Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней. У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик ® , у детей (2 года и старше) — 0,03% мазь Протопик ® . При появлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик ® (см. раздел «Лечение обострений»).

Через 12 нед поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик ® . У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Передозировка

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

Лечение: при случайном попадании внутрь необходимо предпринять общепринятые меры, которые включают контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием.

Стимуляция рвоты или промывание желудка не рекомендуются.

Меры предосторожности

Протопик ® в значительной степени метаболизируется в печени, и хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, у больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью мазь используют с осторожностью. Необходимо соблюдать осторожность при использовании мази Протопик ® у больных с обширным поражением кожи, особенно длительными курсами, и у детей.

Особые указания

Мазь Протопик ® нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.

Во время применения мази Протопик ® необходимо избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещения солярия, терапии УФ-лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).

Мазь Протопик ® не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются как потенциально злокачественные или предзлокачественные.

В течение 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик ® , нельзя использовать смягчающие средства.

Эффективность и безопасность применения мази Протопик ® в лечении инфицированного атопического дерматита не оценивалась. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик ® необходимо проведение соответствующей терапии. Применение мази Протопик ® может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика ® .

При наличии лимфоаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази Протопик ® .

Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или промыть водой). Не рекомендуется наносить мазь Протопик ® под окклюзионные повязки и носить во время лечения плотную воздухонепроницаемую одежду.

Также, как при использовании любого другого местного ЛС , пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Протопик ®

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Протопик ®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
L20 Атопический дерматит Аллергические заболевания кожи
Аллергические заболевания кожи неинфекционной этиологии
Аллергические заболевания кожи немикробной этиологии
Аллергические кожные заболевания
Аллергические поражения кожи
Аллергические проявления на коже
Аллергический дерматит
Аллергический дерматоз
Аллергический диатез
Аллергический зудящий дерматоз
Аллергическое заболевание кожи
Аллергическое раздражение кожи
Дерматит аллергический
Дерматит атопический
Дерматоз аллергический
Диатез экссудативный
Зудящая атопическая экзема
Зудящий аллергический дерматоз
Кожная аллергическая болезнь
Кожная аллергическая реакция на лекарственные и химические препараты
Кожная реакция на прием медикаментов
Кожно-аллергическое заболевание
Острая экзема
Распространенный нейродермит
Хронический атопический дерматит
Экссудативный диатез

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

7 нозологий

Фармакодинамика:

Иммунодепрессант группы макролидов, ингибитор кальциневрина. Связываясь с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата, образует комплекс FКВР12-такролимус, который специфически и конкурентно взаимодействует с кальциневрином, ингибируя его. Это приводит к кальцийзависимому блокированию путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в отторжении трансплантата, снижает активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2 и -3, ), экспрессию рецептора интерлейкина-2. Ингибирует транскрипцию генов, кодирующих интерлейкины-4 и -5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Под влиянием такролимуса происходит торможение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

 Фармакокинетика:

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Биодоступность составляет в среднем 20-25%. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, особенно в случае высокого содержания в ней жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, менее выражено, Выделение желчи не влияет на абсорбцию.

C max достигается через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции.

Наблюдается выраженная корреляция между AUC и C min в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может быть адекватной оценкой системного воздействия препарата.

Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном наружном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В системном кровотоке в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме - 20:1. Связь с белками - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), на основе цельной крови - в среднем 47,6 л.

Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) у здоровых добровольцев в среднем 2,25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки - 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

T 1/2 при системном введении продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев T 1/2 из цельной крови около 43 ч, у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени - соответственно 11,7 и 12,4 ч, у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 ч.

При многократном наружном применении такролимуса в виде мази T 1/2 составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени с участием изфермента цитохрома Р-450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано 8 метаболитов такролимуса, один из которых проявляет существенную иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низкой концентрации, т.е. фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.

 Показания:

Системное применение : профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Наружное применение : лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

XXI.Z80-Z99.Z94.9 Наличие трансплантированного органа и ткани неуточненных

XII.L20-L30.L20.8 Другие атопические дерматиты

Противопоказания:

Для системного применения : гиперчувствительность к такролимусу и к другим макролидам, а также к вспомогательным веществам препаратов (для в/в введения - к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу /НСО-60/, для перорального - к лактозе),

Для наружного применения : генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз, кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина", генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский возраст до 2 лет и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от концентрации применяемой мази).

 Беременность и лактация:

Такролимус противопоказан при беременности -.может проникать через плаценту. Назначать беременным не следует, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. выделяется с грудным молоком, При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

 Способ применения и дозы:

Системное применение (в нутрь и в/в)

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови. Суточную пероральную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером). Капсулы принимают натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи, при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Профилактика отторжения трансплантата : взрослые -: перорально 0,1-0,2-0,3 мг/кг/сут через 12 ч после завершения операции, если прием препарата внутрь невозможен - в/в капельно (!) - 0,01-0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч; дети - перорально 0,3 мг/кг/сут, если прием препарат внутрь невозможен - в/в капельно (!) 0,05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей : дозу обычно снижают; в некоторых случаях может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5-2 раза более высокие, чем взрослым.

Лечение отторжения у взрослых и детей : необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно- и поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется, однако рекомендуется тщательный контроль их функций. При переводе с терапии циклоспорином на следует соблюдать осторожность и начинать его после определения концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике на переходят через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Наружное применение

Взрослые и подростки старше 16 лет - мазь 0,1% на пораженную поверхность 2 раза/сут до полного исчезновение симптомов. По мере улучшения частоту нанесения уменьшают или переходят на использование 0,03% мази.

Дети (2 года и старше) и подростки до 16 лет - мазь 0,03% 2 раза/сут. Продолжительность лечения не должна превышать 3 нед. По мере улучшения частоту применения уменьшают до 1 раза/сут, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

При появлении первых признаков обострения атопического дерматита лечение следует возобновить. Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз/год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия - нанесение мази 2 раза/нед.

 Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы такролимуса.

Системное применение

В связи с большим количеством ЛС, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно. При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : очень часто - артериальная гипертензия; часто - нарушения коронарного кровообращения, тахикардия, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;; нечасто - желудочковые аритмии, сердечная недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, аритмии, суправентрикулярные аритмии, аномальные показатели ЭКГ, пальпитация, остановка сердца; редко - перикардиальный выпот; очень редко - нарушение показателей эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения : часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатии, угнетение гемопоэза, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия;. редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС : очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, судорожный синдром различного генеза, дизестезия и парестезия, нарушение сознания, периферическая невропатия, головокружение, атаксия; нечасто - энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, инсульты, амнезия, нарушения речи, паралич, кома; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто - психотические расстройства.

Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, шум (звон) в ушах; нечасто - катаракта, снижение слуха; редко - слепота нарушения зрения, катаракта, нейросенсорная глухота; очень редко - слепота, глухота.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, повышение активности "печеночных" ферментов, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, запор, метеоризм, нарушение аппетита, диспепсия, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря, желтуха; нечасто - кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гепатотоксичность, панкреатит; редко - печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы : часто - нарушение дыхания (в т.ч. одышка), плевральный выпот; нечасто - ателектаз легких, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны мочевыделительной функции : очень часто - нарушение функции почек (в т.ч. гиперкреатининемия); часто - поражение ткани почек, почечная недостаточность, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, протеинурия, очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ : очень часто - гипергликемия, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия, редко - гирсутизм, очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : часто - судороги; нечасто - миастения, артрит.

Со стороны кожных покровов : часто - зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; редко - синдром Лайелла; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Новообразования : риск развития доброкачественных и злокачественных новообразований, в т.ч. ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Прочие : очень часто - локализованная боль (в т.ч. артралгия); часто - жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания, увеличение массы тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, отек гениталий и вагинит у женщин.

Наружное применение

Наиболее частыми являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

 Передозировка:

Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности АЛТ. Специфического антидота нет. Лечение: симптоматическое; после перорального приема - промывание желудка и/или прием адсорбентов (). В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови предполагается, что не подвергается диализу. У некоторых пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация позволили снизить токсическую концентрацию. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

При местном применении случаев передозировки не отмечалось.

 Взаимодействие:

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и соответственно снизить или повысить концентрацию такролимуса в плазме крови.

Ингибиторы метаболизма, повышающие концентрацию такролимуса в крови (назначение этих ЛС с такролимусом часто требует снижение его дозы): противогрибковые средства ( , ), макролидные антибиотики (), ингибиторы ВИЧ протеаз (). Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются , эрготамин, гестоден, . Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрации такролимуса в крови.

Индукторы метаболизма, уменьшающие концентрацию такролимуса в крови (назначении этих ЛС с такролимусом может потребовать увеличения его дозы ): , препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (в т.ч. кортизона, тестостерона).

Увеличивает T 1/2 циклоспорина, могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Поэтому одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали , необходимо соблюдать осторожность.

Повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Способен снижать клиренс гормональных контрацептивов, поэтому важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Возможно увеличение системной экспозиции такролимуса при одновременном применении с прокинетическими средствами (метоклопрамидом, цизапридом), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Ввиду высокой степени связывания такролимуса с белками плазмы крови возможно его взаимодействие с др. ЛС, имеющими высокое сродство к белкам крови (в т.ч. НПВП, пероральными антикоагулянтами и гипогликемическими средствами для перорального применения).

Потенциально неблагоприятное взаимодействие с другими ЛС

Одновременный прием такролимуса с ЛС, оказывающими нейро- и нефротоксичное действие (в т.ч. аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, ко-тримоксазолом, НПВП, ганцикловиром, ацикловиром), может способствовать усилению этих эффектов.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (в т.ч. амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).

Изменяет реакцию организма на вакцинацию: в период лечения такролимусом она может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. ЛС, изменяющими pH раствора, т.к. в щелочной среде нестабилен.

Фармацевтическая несовместимость

Такролимус несовместим с ПВХ. Трубки, шприцы, назогастральные зонды и др. устройства, используемые для приготовления и введения раствора или содержимого капсул, не должны содержать поливинилхлорид.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций, вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

 Инструкции

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер :

Торговое название : ПРОТОПИК ®

Международное непатентованное название : Такролимус (Tacrolimus)

Лекарственная форма : Мазь для наружного применения.

Описание
Мазь однородной консистенции от белого до слегка желтоватого цвета.

Состав
В 100 г мази содержится 0,03 г или 0,1 г такролимуса (в виде такролимуса моногидрата);
вспомогательные вещества: парафин мягкий белый, парафин жидкий, пропиленкарбонат, воск пчелиный белый, парафин твердый.

Фармакотерапевтическая группа
противовоспалительное средство для местного применения.

Код АТХ : D11AX14

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Такролимус относится к группе ингибиторов кальциневрина. Он связывается со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12), который является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). В результате этого формируется комплекс, включающий такролимус, FKBP12, кальций, кальмодулин и кальциневрин, что приводит к ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. Это делает невозможным дефосфорилирование и транслокацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), необходимого для инициации транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов (ИЛ-2 и интерферон-гамма). Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) и фактор некроза опухоли (ФНО-α), которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Помимо этого, под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, а также снижение экспрессии FceRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофию кожи.
Фармакокинетика
Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и при многократном применении 0,03% и 0,1% мази такролимуса концентрация его в плазме крови составляла Распределение в организме. В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (более 98,8%) рассматривается как клинически не значимая.
Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.
Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей.

Показания к применению
Мазь Протопик ® применяется в дозировке 0,03% и 0,1% у взрослых и только 0,03% у детей от 2 до 16 лет для лечения атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае его резистентности к иным средствам наружной терапии или наличия противопоказаний к таковым.

Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, к вспомогательным веществам, к макролидам.
Беременность и грудное вскармливание.
Не следует применять Протопик ® у пациентов с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими, как синдром Нетертона, а также при генерализованной эритродермии в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса.
Применение мази Протопик в дозировке 0,1% противопоказано у детей и подростков младше 16 лет, в дозировке 0,03% - у детей младше 2 лет.

С осторожностью
Протопик ® в значительной степени метаболизируется в печени, и, хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, у больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью мазь используют с осторожностью. Необходимо соблюдать осторожность при использовании мази Протопик ® у больных с обширным поражением кожи, особенно длительными курсами, и у детей.

Способ применения и дозы
Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик ® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок. Не следует наносить препарат на слизистые оболочки и под окклюзионные повязки.
Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет
Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик ® два раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать трех недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до одного раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.
Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше
Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик ® два раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. По мере улучшения можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на использование 0,03% мази
Протопик ® . В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик ® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик ® .
Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)
Особенности применения у людей пожилого возраста отсутствуют. Обычно улучшение наблюдается в течение одной недели с момента начала терапии. Если признаки улучшения на фоне терапии отсутствуют в течение двух недель, следует рассмотреть вопрос о смене терапевтической тактики.
Лечение обострений
Мазь Протопик ® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.
Профилактика обострений
Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик ® . Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.
При поддерживающей терапии мазь Протопик ® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях.
Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.
У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик ® . При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик ® (см.раздел «Лечение обострений»).
Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик ® У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения.
Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение первой недели после начала лечения.
Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих мазь Протопик ® , отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10) и редкие (>1/1,000, <1/100). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.
Общие расстройства и местные реакции
Очень частые: жжение и зуд в месте применения.
Частые: ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в области применения.
Инфекции
Частые: герпетическая инфекция (простой герпес лица и губ, варицеллиформная сыпь Калоши).
Кожа и подкожная клетчатка
Частые: фолликулит, зуд.
Нечастые: акне.
Нервная система
Частые: парестезии, гиперестезия.
Метаболизм и особенности питания
Частые: непереносимость алкоголя (гиперемия лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
За весь период наблюдения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).

Передозировка
При местном применении случаев передозировки не отмечалось.
При попадании внутрь необходимо предпринять общепринятые меры, которые включают контроль жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием.
Стимуляция рвоты или промывание желудка не рекомендуются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм. Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем и др.) при одновременном применении с мазью Протопик ® маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази Протопик на эффективность вакцинации не изучалось. Однако, из-за потенциального риска снижения эффективности, вакцинацию необходимо провести до начала применения мази или спустя 14 дней после последнего использования мази Протопик. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 дней, в противном случае следует рассмотреть возможность использования альтернативных вакцин.
Возможность совместного применения мази Протопик ® с другими наружными препаратами, системными глюкокортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.

Особые указания
Мазь Протопик нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази Протопик ® необходимо избегать попадания на кожу солнечных лучей, посещения солярия, терапии УФ-лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).
Мазь Протопик не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются, как потенциально злокачественные или предзлокачественные.
В течение 2 час на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик ® , нельзя использовать смягчающие средства.
Эффективность и безопасность применения мази Протопик ® в лечении инфицированного атопического дерматита не оценивалась. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик ® необходимо проведение соответствующей терапии. Применение мази Протопик может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика.
При наличии лимфоаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази Протопик.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или промыть водой).
Не рекомендуется наносить мазь Протопик ® под окклюзионные повязки и носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
Так же, как при использовании любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.

Форма выпуска
Мазь для наружного применения 0,03% и 0,1%.
По 10, 30 или 60 грамм мази для наружного применения в пластиковые тубы.
По 1 тубе вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту.

Производитель
Владелец Регистрационного удостоверения:
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды Елизабетхоф 19, 2353 EW Лайдердорп
Произведено
Астеллас Тояма Ко. Лтд., Япония
Упаковка и выпускающий контроль
Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Ирландия округ Керри, Киллорглин

Претензии по качеству направлять в Представительство компании в Москве .
Адрес Представительства компании:
109147 Москва, Марксистская ул. 16, «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, 3 этаж.

Для местного применения.

Препарат подавляет действие кальциневрина – вещества, которое участвует в синтезе медиаторов воспаления. Также он снижает активность Т-лимфоцитов и других клеток крови, ответственных за воспалительные реакции.

При местном применении Протопик минимально всасывается в системный кровоток, концентрация его в крови остается незначительной. При многократном применении мази период полувыведения действующего вещества составляет: у взрослых – 75 часов, у детей – 65 часов.

Формы выпуска

Протопик представляет собой белую или желтоватую мазь однородной консистенции. Активное вещество – моногидрат такролимуса . Также в мазь входят разные виды белого парафина, белый пчелиный воск и пропиленкарбонат.

Выпускается в пластиковых тубах по 10, 30, 60 г в концентрации 0,1% и 0,03%. Туба упакована в картонную пачку.

Инструкция по применению Протопика

Показания к применению

  • Атопический дерматит (тяжелые и среднетяжелые формы), при отсутствии положительной реакции на стандартные методы лечения или при наличии противопоказаний для их назначения.
  • Витилиго.

Противопоказания

Протопик противопоказан:
  • Во время беременности и лактации .
  • При индивидуальной непереносимости препарата.
  • При повышенной чувствительности к препаратам из группы макролидов (Эритромицин, Мидекамицин, Лейкомицин, Спирамицин и др.).
  • Пациентам с синдромом Нетертона и другими генетическими дефектами кожного барьера.
  • При генерализованной эритродермии.
  • Детям младше 2 лет.

    • Мазь в дозировке 0,1% противопоказана детям и подросткам младше 16 лет.

    Побочные действия

    Самой частой побочной реакцией Протопика является раздражение кожи в месте применения. Сопровождается покраснением, нарушением чувствительности, болью, сыпью , чувством жжения и зуда . У большинства пациентов эти симптомы проходят через неделю после начала лечения.

    Не менее часто при применении Протопика возникает непереносимость алкоголя, которая проявляется покраснением лица и кожными раздражениями.

    • Со стороны сердечно-сосудистой системы возможны ишемия миокарда, повышение или понижение артериального давления , кровотечения и образования тромбов, нарушения периферического кровообращения.
    • Со стороны центральной нервной системы очень часто встречаются головная боль , бессонница и тремор.
    • Со стороны дыхательной системы могут возникать одышка , кашель , заложенность носа, фарингит и плеврит .
    • Со стороны пищеварительной системы очень часто возникает тошнота , реже – воспалительные заболевания желудка и кишечника , стоматит , асцит , боль в животе , запоры или жидкий стул , метеоризм , рвота .
    • Со стороны печени – желтуха , воспаление протоков желчного пузыря, поражение клеток печени .
    • Со стороны системы кроветворения могут возникнуть анемия , снижение лейкоцитов и тромбоцитов в крови, лейкоцитоз .
    • Со стороны органов зрения и слуха: светобоязнь, нечеткость зрения , шум или звон в ушах.
    • Довольно часто встречаются нарушения функции почек, боли в суставах , мышечные судороги .
    • Могут возникать астения , отеки , увеличение массы тела, лихорадка.
    • Значительно повышается риск возникновения сахарного диабета , дисбаланса минерального обмена.
    • Применение Такролимуса повышает риск присоединения различных локальных и генерализованных инфекций, осложняет течение уже имеющихся инфекционных заболеваний. Повышается риск возникновения гнойничковых высыпаний на коже, присоединения герпетической инфекции.
    • Возможны аллергические и анафилактические реакции.
    • Были зарегистрированы единичные случаи малигнизации (ракового перерождения) кожи, а также развитие лимфомы .

    Лечение Протопиком

    При применении Протопика под постоянным и пристальным вниманием врача должны находиться пациенты:
    • с артериальной гипертензией и заболеваниями сердца ;
    • с нарушениями функции печени и почек;
    • с отеками;
    • с диареей и кардиомиопатией , возникшими на фоне лечения;
    • при хронических инфекциях ;
    • при применении кортикостероидов;
    • после пересадки органов и тканей.


    Как применять Протопик?
    Мазь тонким слоем наносят на пораженные участки кожи любой локализации. Нельзя использовать мазь на слизистых, накладывать поверх нее давящие повязки.

    Дозировка Протопика
    Взрослым и подросткам старше 16 лет нужно наносить 0,1% мазь на патологически измененные участки кожи 2 раза в день. При улучшении состояния можно перейти на 0,03% мазь или уменьшить кратность применения. Лечение проводят до полного исчезновения очагов. При появлении первых симптомов обострения болезни лечение возобновляют.

    Если в течение двух недель видимого эффекта нет, лечение Протопиком прекращают.

    Если стандартная схема лечения эффективна и длилась не более 6 недель, то препарат можно использовать в периоды ремиссии в качестве поддерживающей терапии. Такая профилактика назначается пациентам, у которых заболевание обостряется более 4 раз в год. Мазь наносят 2 раза в неделю на участки кожи, которые обычно поражаются при обострениях. Промежутки между нанесением мази должны быть не менее 2 дней.

    Через 3 месяца профилактического лечения врач должен оценить динамику заболевания и решить вопрос о дальнейшей целесообразности использования препарата.

    Протопик детям

    Детям младше 2 лет мазь Протопик не назначают. У детей с 2 до 16 лет лечение начинают с нанесения 0,03% мази 2 раза в день на протяжении 3 недель. Если лечение эффективно, частоту употребления мази снижают до 1 раза в сутки и используют до полного очищения очагов поражения.

    Протопик при беременности и лактации

    Научно подтвержденных данных об опасности или безопасности применения Протопика при беременности и кормлении грудью нет. Однако известно, что Такролимус проникает через плацентарный барьер. Поэтому назначение препарата беременным женщинам рекомендуется только в тех случаях, когда польза для матери превышает риск для плода. Если препарат беременной все же был назначен, то необходимо контролировать общее состояние новорожденного ребенка и функцию его почек .

    Такролимус выделяется с грудным молоком . Поэтому при назначении данного препарата кормящей матери грудное вскармливание прекращают.

    Протопик при витилиго

    Витилиго – это заболевание, которое проявляется нарушением пигментации – появлением на коже белых пятен. В последние годы, чтобы справиться с этой проблемой, дерматологи начали применять Протопик, что показало хорошие результаты у многих, но не у всех пациентов.

    Для лечения витилиго мазь применяется по стандартной схеме. При этом, вопреки предупреждению о необходимости избегать ультрафиолета, при лечении витилиго рекомендуется бывать на солнце по полчаса несколько раз в неделю.

    Быстрее всего результат лечения Протопиком проявляется на лице. Медленнее всего депигментированные пятна исчезают на руках и ступнях ног. Чаще всего лечение дает стойкие результаты, однако возможно возобновление симптомов заболевания.